La maladie de Gaucher
Synonymes de la maladie de Gaucher
• syndrome de lipidose cérébroside
• splénomégalie Gaucher
• la carence en glucocérébrosidase
• glucocerebrosidosis
• déficit glucosylcéramidase
• glucosyl cérébroside lipidose
• kerasin lipoidosis
• kerasin thesaurismosis
• lipide histiocytose (type kerasin)
• sphingolipidose 1
Subdivisions de la maladie de Gaucher
• La maladie de Gaucher Norrbottnian
• tapez la maladie de Gaucher
• type II, la maladie de Gaucher
• tapez la maladie de Gaucher III
Discussion générale
La maladie de Gaucher est un trouble métabolique héréditaire rare dans laquelle la carence des résultats enzyme de glucocérébrosidase dans l'accumulation de quantités nuisibles de certaines graisses (lipides), en particulier le glucocérébroside glycolipides, dans tout le corps, surtout dans la moelle osseuse, la rate et le foie. Les symptômes et les signes physiques associés à la maladie de Gaucher varient considérablement d'un patient à patient. Certains individus développent peu ou pas de symptômes (asymptomatique); d'autres peuvent avoir des complications graves. Les manifestations courantes de la maladie de Gaucher comprennent un foie anormalement élargie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie), de faibles niveaux de circulation des globules rouges (anémie), de faibles niveaux de plaquettes (thrombocytopénie), et des anomalies du squelette. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui favorisent la coagulation et les patients atteints de thrombocytopénie peuvent développer des problèmes de saignement. Trois formes différentes de la maladie de Gaucher ont été identifiés et se caractérisent par l'absence ou la présence et l'étendue des complications neurologiques.Les trois formes de la maladie de Gaucher sont hérités comme les traits autosomiques récessives. La maladie de Gaucher est classé comme un trouble de surcharge lysosomale (LSD). Les lysosomes sont les principales unités digestives dans les cellules. Enzymes dans les lysosomes décomposent ou «digèrent» les éléments nutritifs, y compris certains glucides et des graisses complexes. Dans certaines maladies de Gaucher sucre (glucose) contenant de la graisse, connue sous le nom de glycolipides, d'accumuler de façon anormale dans l'organisme en raison de l'absence de l'enzyme glucocérébrosidase. Cette accumulation ou «stockage» de lipides conduit à divers symptômes ou signes physiques associés à une maladie lysosomale. La maladie de Gaucher est le deuxième type le plus commun des troubles de stockage lysosomale. (Publications récentes indiquent que la maladie de Fabry est le LSD le plus répandu)
Signes et symptômes
Les chercheurs ont identifié trois formes distinctes de la maladie de Gaucher, séparées par l'absence (type 1) ou de la présence et de l'étendue (type 2 ou de type 3), de complications neurologiques. La majorité des personnes touchées ont Gaucher type de maladie 1, qui manque de complications neurologiques manifestes. Les symptômes spécifiques présents chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher varient considérablement d'un cas à. Certaines personnes présentent peu ou pas de symptômes (asymptomatique); d'autres éprouvent des complications chroniques, et parfois graves,.
La plupart des personnes atteintes de Gaucher type de maladie 1 expérience des ecchymoses dues à de faibles niveaux de cellules sanguines de la coagulation appelées plaquettes (thrombocytopénie), la fatigue chronique due à de faibles niveaux de circulation des globules rouges (anémie), et un foie et / ou de la rate anormalement élargie ( hépatosplénomégalie). Les personnes touchées peuvent également éprouver un manque d'approvisionnement en sang (du myocarde) à divers os du corps entraînant une douleur sourde ou intense os (crises d'os), la dégénérescence (nécrose avasculaire) et une déformation des os touchés, et l'amincissement et l'affaiblissement des os (ostéoporose) . Ces anomalies squelettiques entraînent une sensibilité accrue aux fractures. Dans de rares cas, les personnes concernées peuvent également connaître une implication des poumons et / ou les reins.
La maladie de Gaucher de type 2, également connu sous le nom de maladie de Gaucher neuropathique aiguë survient chez les nourrissons et les nouveau-nés et se caractérise par des complications neurologiques dus à l'accumulation anormale de glucosylcéramide dans le cerveau. L'élargissement de la rate (splénomégalie) est souvent le premier symptôme et peut devenir apparent avant six mois d'âge. L'élargissement du foie (hépatomégalie) ne sont pas toujours présents. Les nourrissons atteints peuvent perdre des habiletés motrices acquises précédemment et présentent un faible tonus musculaire (hypotonie), des spasmes musculaires involontaires (spasticité) qui se traduisent par des mouvements lents et rigides des bras et des jambes, et traversé les yeux (strabisme). En outre, les nourrissons affectés peuvent éprouver des difficultés à avaler (dysphagie), ce qui peut entraîner des difficultés d'alimentation; le positionnement anormal ou de flexion du cou (rétroflexion); et l'incapacité à prendre du poids et de croître au taux attendu (retard de croissance) et aigu respiratoire (stridor) en raison de la contraction des muscles de la boîte vocale (laryngé spasme). L'anémie et la thrombocytopénie peuvent également survenir. Gaucher type de maladie 2 progresse souvent à des complications potentiellement mortelles comme la détresse respiratoire ou l'entrée de la nourriture dans les voies respiratoires (pneumonie d'aspiration).Sévèrement les nouveau-nés atteints peuvent présenter des anomalies de la peau (peau de collodion ou les changements de ichthvosiform) et gonflement généralisé (anasarque), avec la mort au cours des premières semaines de vie. D'autres enfants atteints de la maladie de Gaucher de type 2 ont une durée de vie très réduite, le décès survenant généralement entre 1 et 3 ans de vie.
La maladie de Gaucher type de 3, aussi connu comme la maladie de Gaucher neuropathique chronique, se produit au cours de la première décennie de la vie. Outre le sang et les os anomalies décrites ci-dessus, les personnes touchées développent des complications neurologiques qui développent et des progrès plus lents que dans la maladie de Gaucher de type 2. complications neurologiques associées comprennent une détérioration mentale; une incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie); et de brèves, des spasmes musculaires choc comme des bras, les jambes ou le corps entier (des crises myocloniques). Certaines personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 3 peuvent avoir des difficultés à bouger les yeux d'un côté à côté (horizontal paralysie du regard). Les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 peuvent aussi avoir une paralysie du regard vertical qui se produit habituellement plus tard que la parésie du regard horizontal. Une proportion importante des patients développent également (poumon) maladie pulmonaire (maladie pulmonaire interstitielle). Il peut y avoir une grande variabilité dans la présentation et l'évolution clinique chez les patients diabétiques de type 3 de la maladie de Gaucher. Certains patients atteints peuvent vivre dans leur adolescence et au début des années 20, tandis que d'autres ont vécu pendant beaucoup plus longues (30 et 40). Avec des difficultés croissantes, les personnes concernées peuvent avoir besoin d'aide pour remplir la tâche de la vie quotidienne (par exemple, manger, se laver, et ambulation).
Causes
Les trois formes de la maladie de Gaucher sont hérités comme les traits autosomiques récessives. traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes, un reçu du père et celui de la mère.
Dans les troubles récessifs, la condition ne se produit pas à moins qu'un individu hérite du même gène défectueux pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque de transmission de la maladie aux enfants d'un couple, qui sont tous deux porteurs d'une maladie récessive, est de 25 pour cent. Cinquante pour cent de leurs enfants risquent d'être porteurs de la maladie, mais ne seront généralement pas montrer des symptômes de la maladie. Vingt-cinq pour cent de leurs enfants peut recevoir deux gènes normaux, un de chaque parent, et sera génétiquement normale (pour ce trait particulier). Le risque est le même pour chaque grossesse.
Des chercheurs ont établi que la maladie de Gaucher peut être provoquée par des perturbations ou des changements (mutations) du gène qui contrôle la production de l'enzyme glucocérébrosidase. On pense que les différentes mutations dans ce gène sont associées aux différents types de la maladie de Gaucher. Le gène est situé sur le bras long du chromosome 1 (1q21). Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules du corps. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22, avec une paire 23 inégale des chromosomes X et Y pour les mâles et de deux chromosomes X chez les femmes.Chaque chromosome a un bras court désigné comme "p" et un long bras identifié par la lettre «q». Chromosomes sont subdivisées en bandes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 1q21" se rapporte à la bande 21 sur le bras long du chromosome 1.
populations touchées
Toutes les formes de la maladie de Gaucher affectent hommes et femmes en nombre égal. Gaucher type de maladie 1 est le type le plus courant, ce qui représente plus de 90 pour cent des cas. Les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1 présentent habituellement des symptômes pendant l'adolescence, mais l'âge d'apparition varie de l'enfance à l'âge adulte. L'âge d'apparition de la maladie de Gaucher de type 2 est au cours de la petite enfance. L'âge d'apparition de la maladie de Gaucher de type 3 varie, mais le désordre commence généralement pendant l'enfance ou l'adolescence.
Il y a approximativement 6000 personnes atteintes de la maladie de Gaucher aux Etats-Unis. La maladie de Gaucher est la maladie génétique la plus fréquente des personnes d'ascendance juive ashkénaze, où l'incidence peut être aussi élevé que 1 450 naissances.Il n'y a pas de prévalence ethnique associée à la maladie de Gaucher de type 2 ou 3. Cependant, il existe un sous-type de maladie de Gaucher de type 3 qui se produit avec une plus grande fréquence dans la région de la Suède Norrbotten (maladie de Gaucher Norrbottnian). La prévalence estimée dans la population suédoise de Norrbotten est de 1 sur 50 000.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie de Gaucher. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
la maladie de Niemann-Pick (NPD) est un groupe de maladies héréditaires rares du métabolisme des graisses. Au moins cinq types de maladie de Niemann-Pick ont été identifiés (types de DNP A, B, C, D et E). Les symptômes des types A et B se produisent en raison d'une déficience de la sphingomyélinase acide enzymatique (ASM), qui est nécessaire pour briser la sphingomyéline, une substance grasse trouvée dans tous les tissus, en particulier dans le cerveau et le système nerveux. Cette carence se traduit par une accumulation anormale de quantités excessives de sphingomyéline dans de nombreux organes du corps tels que le foie, la rate et le cerveau. Les symptômes de type C se produisent en raison d'une incapacité à mobiliser le cholestérol, ce qui se traduit par des quantités excessives de cholestérol d'accumulation dans divers organes du corps. Les symptômes communs à tous les types de la maladie de Niemann-Pick comprennent coloration jaune de la peau, les yeux et / ou les muqueuses (jaunisse), perte progressive de la motricité, des difficultés d'alimentation, troubles d'apprentissage, et un foie anormalement élargie et / ou de la rate ( hépatosplénomégalie). Les différents types de la maladie de Niemann-Pick sont hérités comme les traits autosomiques récessives.
La maladie de Pompe est une maladie de stockage du glycogène. Ce trouble héréditaire métabolique est causée par un manque inné de l'enzyme alpha-glucosidase 1,4 (lysosomale glucosidase; maltase acide), ce qui est nécessaire pour briser le glycogène, une substance qui est une source d'énergie pour le corps. Cette carence enzymatique provoque des quantités excessives de glycogène d'accumulation dans les lysosomes, qui sont des structures à l'intérieur des cellules qui décomposent les déchets à l'intérieur de la cellule. Les symptômes et les signes physiques de la maladie de Pompe résultent de l'accumulation anormale de glycogène dans les cellules. Trois formes distinctes de la maladie de Pompe ont été identifiés. La forme infantile est caractérisée par une faiblesse musculaire sévère et le tonus musculaire anormalement diminuée (hypotonie) sans atrophie musculaire, et se manifeste habituellement dans les premiers mois de la vie. anomalies peuvent inclure l'élargissement du cœur (cardiomégalie), le foie (hépatomégalie), et / ou la langue (macroglossie). insuffisance cardiaque progressive provoque généralement des complications potentiellement mortelles à l'âge de 12 à 18 mois. La forme de l'enfance commence habituellement à la fin de l'enfance ou de la petite enfance. Le degré d'implication d'organes peut varier selon les personnes concernées; Toutefois, faiblesse de muscle squelettique est habituellement présent avec atteinte cardiaque minimale. Dans la forme adulte de la maladie de Pompe, les symptômes comprennent la faiblesse musculaire telle que celle trouvée dans d'autres troubles musculaires chroniques. L'apparition des symptômes se produit généralement dans la deuxième à la quatrième décennie. Cette forme de la maladie est lentement progressive sans atteinte cardiaque. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Pompe" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Hurler (MPS I) est l'un d'un groupe de troubles connus comme les mucopolysaccharidoses (Troubles MPS), qui sont des maladies génétiques rares causées par l'insuffisance de l'un des dix enzymes lysosomales spécifiques, ce qui entraîne une incapacité à la dégradation des glucides complexes (mucopolysaccharides) en molécules plus simples. L'accumulation de ces grandes, les mucopolysaccharides non dégradées (également connu sous glycosaminoglycanes) dans les cellules du corps provoque un certain nombre de symptômes physiques et des anomalies. Il existe trois formes de syndrome de Hurler avec gravité variable. Les nourrissons atteints du syndrome de Hurler apparaissent généralement normaux à la naissance, mais peuvent avoir des hernies inguinales et ombilicale, opacification de la cornée, une hypertrophie du foie et de la rate, une grande langue, des anomalies du squelette, une mauvaise croissance, et la raideur articulaire. Le syndrome de Hurler est causée par une déficience de l'enzyme alpha-iduronidase.
la maladie de Tay-Sachs est une maladie neurodégénérative rare dans laquelle la carence d'une enzyme (hexosaminidase A) entraîne une accumulation excessive de certaines graisses (lipides) appelés gangliosides dans le cerveau. Cette accumulation anormale de gangliosides conduit à la destruction progressive des cellules dans le système nerveux central. Les symptômes associés à la maladie de Tay-Sachs peuvent inclure une réaction de sursaut exagérée à des bruits soudains, apathie, perte des compétences acquises antérieurement (ie, psychomoteur régression), et le tonus musculaire sévèrement diminuée (hypotonie). Avec la progression de la maladie, les nourrissons et les enfants affectés peuvent développer des taches rouge cerise au sein de la couche intermédiaire des yeux, de la perte progressive de la vision, et la surdité, l'augmentation de la raideur musculaire et des mouvements restreints (spasticité), la paralysie éventuelle, des perturbations électriques non contrôlées dans le cerveau ( convulsions), et la détérioration des processus cognitifs (démence). La forme classique de la maladie de Tay-Sachs se produit pendant l'enfance et peut ressembler à certains cas de Gaucher de type II de la maladie.
Diagnostic
Un diagnostic de la maladie de Gaucher doit être envisagée chez les personnes souffrant d'anémie inexpliquée et des ecchymoses, en particulier si elles ont l'élargissement de la rate et le foie et les fractures. Le diagnostic de la maladie de Gaucher peut être confirmée par une évaluation approfondie clinique et une variété de tests spécialisés, en particulier les tests (par exemple, un dosage enzymatique) que l'acide mesure de l'activité bêta-glucosidase dans les globules blancs (leucocytes) ou des cellules de la peau (fibroblastes) et génétiques (ADN) analyse pour les défauts de causalité des gènes (mutations).
Le diagnostic prénatal de la maladie de Gaucher est possible grâce à l'amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales (CVS). Au cours de l'amniocentèse, un échantillon de liquide qui entoure le fœtus (liquide amniotique) est prélevé et analysé, alors que CVS implique le retrait des échantillons de tissus à partir d'une partie du placenta. Les chercheurs ont ensuite étudier ces cellules fœtales pour une activité réduite beta-glucosidase qui est caractéristique de la maladie de Gaucher.
thérapies standard
Traitement
la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) a prouvé son efficacité pour les personnes ayant une maladie de Gaucher de type 1. Dans les études de ERT, l'anémie et une faible numération plaquettaire se sont améliorées, une hypertrophie du foie et de la rate ont été considérablement réduits, et les conclusions du squelette se sont améliorées. Ces manifestations systémiques améliorent également chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher types 2 et 3 qui reçoivent ERT. Cependant, ERT n'a pas été efficace pour réduire ou inverser certains symptômes neurologiques associés aux types de maladies de Gaucher 2 et 3.
Le médicament orphelin alglucérase injection (Ceredase), qui est une enzyme dérivée du placenta, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine (FDA) en 1991 pour le traitement de Gaucher type de maladie 1. Il a été le premier ERT prouvé son efficacité pour le traitement de Gaucher type de maladie 1.
La forme synthétique de ce médicament, imiglucérase (Cerezyme), a été approuvé en 1994. La technologie de l'ADN recombinant, ou du génie génétique, est utilisé pour produire Cerezyme. Ce fut une étape importante pour surmonter les limites de la disponibilité de Ceredase, qui est dérivé de placentas humains. Cerezyme, fabriqué par Genzyme, remplace l'enzyme lysosomale glucocérébrosidase humaine que les personnes atteintes de Gaucher manque.
