La maladie de Schindler

La maladie de Schindler
Les synonymes de la maladie de Schindler
le déficit en alpha-N-acétylgalactosaminidase
déficit NAGA
dystrophie neuro-axonale, le type Schindler
Subdivisions de la maladie Schindler
maladie Kanzaki
Schindler Type de maladie I
Schindler Type de maladie II
Schindler maladie de type III
Discussion générale
La maladie de Schindler est un trouble métabolique héréditaire rare caractérisée par l'activité déficiente de l'enzyme lysosomale alpha-N-acétylgalactosaminidase (alpha-NAGA ou alpha-galactosidase B). Le défaut de l'enzyme conduit à l'accumulation anormale de certains composés complexes (glycosphingolipides, les glycoprotéines, et les oligosaccharides), qui ont des résidus N-terminaux ou acétylgalactosaminyle préterminale dans de nombreux tissus de l'organisme et dans les urines. Deux formes principales de la maladie Schindler existent - une forme sévère d'apparition dans la petite enfance (type I) et une forme plus douce avec apparition à l'âge adulte (type II).Certains chercheurs ont proposé une forme de maladie  de Schindler  type III qui est moins sévère que le type I, mais plus sévère que le type II. Les symptômes spécifiques et la gravité de la maladie Schindler peuvent varier d'une personne à l'autre. maladie Schindler est causée par des mutations du gène NAGA et est hérité comme un trait récessif autosomique.
La maladie  de Schindler appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles du stockage lysosomal. Au sein des cellules, des lysosomes sont de petits compartiments ou organites qui sont liés par des membranes. Ils fonctionnent comme des unités de digestion de cellules primaires. Les enzymes dans les lysosomes décomposent ou digèrent nutriments particuliers et les débris cellulaires. Un faible niveau ou de l'inactivité de ces enzymes conduit à l'accumulation anormale de substances qu'elles normalement rupture, entraînant l'élargissement et l'augmentation du nombre de lysosomes dans les cellules du corps, ainsi que des fuites de leurs contenus stockés. Ces perturbations peuvent interférer avec la fonction cellulaire normale et provoquer des manifestations de la maladie.
Signes et symptômes
Certains chercheurs ont cassé la maladie Schindler en trois types distincts. Le type I est une forme grave qui se produit pendant la petite enfance et est associée à des symptômes neurologiques. Type II est une forme bénigne de la maladie avec l'apparition généralement à l'âge adulte et doux, si des symptômes neurologiques associés. Le type III est une forme intermédiaire dont le début et la chute de gravité entre les deux autres.Par conséquent, les symptômes de gravité et spécifiques de la maladie de Schindler peuvent varier considérablement d'un patient dans une famille à ceux d'une autre.
Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
La maladie de Schindler type I 
La maladie de Schindler type I, la forme classique de la maladie, commence dans l'enfance.Les enfants atteints développent normalement jusqu'à environ 9 mois à 1 an. Ils peuvent alors commencer à présenter un retard dans l'acquisition des compétences qui nécessitent la coordination de l'activité mentale et musculaire (retard psychomoteur).Après une période de ces retards de développement, les enfants touchés peuvent commencer à perdre des capacités physiques et mentales acquises antérieurement (rétrogression de développement); telle régression peut commencer à environ 2 ans. Les enfants atteints peuvent alors commencer à présenter une variété de symptômes neurologiques, tels que la faiblesse musculaire et une diminution du tonus musculaire (hypotonie); spasmes musculaires involontaires qui se traduisent par des mouvements lents et rigides (spasticité), un mauvais alignement des yeux (strabisme); involontaire, mouvements oculaires rapides (nystagmus); et / ou la déficience visuelle due à la détérioration progressive des nerfs des yeux (atrophie optique). Ils peuvent également éprouver des brèves, des spasmes musculaires choc comme des bras, les jambes ou le corps entier (mouvements myocloniques et crises de grand-mal).
La maladie de Schindler type II
Dans la forme adulte-apparition de la maladie Schindler (également connu sous le nom Schindler type de maladie II ou d'une maladie Kanzaki), les symptômes peuvent ne pas apparaître jusqu'à ce que la deuxième ou la troisième décennie de la vie. Un symptôme distinctif de Schindler type II de la maladie est la participation des petits vaisseaux sanguins (télangiectasie) dans la peau qui causent rougeâtre petites lésions cutanées, et une augmentation de sa couche cornée (stratum corneum; hyperkératose) dénommé angiokératomes. La dilatation des petits vaisseaux lymphatiques peut conduire à un gonflement (lymphoedème), en particulier des membres inférieurs.
Les angiokératomes peut tout d'abord se limiter à une seule zone (localisée), tels que le bas du torse, puis apparaissent plus tard dans des endroits supplémentaires (par exemple, à partir du bas du torse à la poitrine). Ces lésions rougeâtres peuvent être plates ou en relief et varier en couleur, et peuvent se produire dans les grappes. Les individus affectés peuvent également avoir ces lésions dans les autres zones du corps, telles que les membranes muqueuses, y compris la bouche et les yeux.
Les personnes atteintes de Schindler type II de la maladie ont une déficience intellectuelle aussi légère, mais ne montrent pas les complications neurologiques graves associés à la maladie  de Schindler type maladie I. Les personnes avec Schindler type II de la maladie peut également développer les traits du visage distinctifs, y compris des caractéristiques légèrement grossières, les lèvres épaisses, une nasale déprimée pont et une pointe élargie du nez. D'autres symptômes ont été rapportés dans la littérature médicale, y compris des vertiges, une perte d'audition, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), et une faiblesse musculaire. Les patients peuvent également éprouver des crises de douleur. Beaucoup de ces dernières manifestations sont pensés pour être due au stockage lysosomale.
La maladie de Schindler type III
La maladie de Schindler type III, est une forme intermédiaire du trouble. Les symptômes peuvent varier d'une déficience intellectuelle plus grave, un dysfonctionnement neurologique et des convulsions à des problèmes neurologiques et psychiatriques plus douces telles que la parole et la langue des retards et des symptômes de l'autisme comme doux.
Causes
La maladie de Schindler est causée par des mutations du gène NAGA. Ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de mutations pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite d'un gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que la NAGA (alpha-N-acétylgalactosaminidase) gène est situé sur le long bras (q) du chromosome 22 (22q13.2). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 22q13.2» fait référence à la bande 13 sous-bande 2 sur le bras long du chromosome 22. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène NAGA contient des instructions pour générer (encodage) une enzyme appelée alpha-N-acétylgalactosaminidase (alpha-NAGA). Les trois formes de la maladie de Schindler se caractérisent par de très faibles niveaux ou une activité déficiente de l'enzyme. activité à faible niveau ou l'absence de l'enzyme conduit à l'accumulation anormale de certains composés complexes (glycosphingolipides, des glycoprotéines et des oligosaccharides) dans certains tissus du corps et dans l'urine.
Bien que des mutations dans le gène NAGA sont clairement liés à l'accumulation des composés complexes contenant des résidus alpha-N-acétylgalactosaminyle dans le corps, certains chercheurs se sont demandé si des mutations dans le gène NAGA provoquent les symptômes neurologiques associés à la maladie de Schindler. Bien que tous les individus avec la maladie de Schindler ont des mutations dans le gène NAGA, développent pas tous les symptômes neurologiques. Les symptômes neurologiques sévères maladie de Schindler de type I sont associés à des gonflements caractéristiques à la fin des fibres nerveuses (axones). Ces gonflements peuvent être désignés comme des gonflements dystrophique axonales ou "sphéroïdes". Les sphéroïdes sont caractéristiques d'une dystrophie neuro-axonale - une altération sévère des cellules nerveuses. Ces gonflements semblent perturber le bon fonctionnement du nerf en bloquant la transmission de l'influx entre les cellules nerveuses. Certains chercheurs soupçonnent que d'autres facteurs, en plus ou au lieu de mutations du gène NAGA peuvent provoquer le développement des symptômes neurologiques de la maladie Schindler. Par exemple, certains chercheurs ont émis l'hypothèse que les personnes atteintes de la maladie Schindler qui ont des symptômes neurologiques peuvent avoir des mutations supplémentaires dans un gène non apparenté. Cependant, aucune preuve concluante existe pour confirmer cette théorie. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les mécanismes complexes exacts qui finissent par provoquer la dystrophie neuro-axonale de la maladie Schindler.
populations touchées
La maladie de Schindler affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence exacte de la maladie de Schindler dans la population générale est inconnue. Parce que les cas de maladie de Schindler peut passer inaperçue ou mal diagnostiquée, la détermination de fréquence réelle de la maladie dans la population générale est difficile. En tant que groupe, les maladies lysosomales sont rares, bien que certains troubles peuvent se produire dans des groupes ethniques ou démographiques spécifiques à des fréquences plus élevées, environ une personne sur 1000-2000 naissances vivantes pour les maladies de Gaucher et de Fabry, ou très rarement (1 sur 100.000 à 200.000 en direct naissances) pour la plupart de ces troubles, qui peuvent être le cas pour le déficit en alpha-N-acétylgalactosaminidasea . La maadie de Schindler a été signalée pour la première dans la littérature médicale à la fin des années 1980.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie de Schindler. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
La dystrophie neuroaxonal infantile (INAD), aussi appelée maladie de Seitelberger, est extrêmement rare maladie héréditaire dégénérative du système nerveux caractérisé par des anomalies de terminaisons nerveuses (bornes axonales) dans le cerveau et la moelle épinière (système nerveux central) et à l'extérieur de la centrale système nerveux (nerfs périphériques). Dans la plupart des cas, les nourrissons et les enfants atteints de INAD semblent se développer normalement jusqu'à environ 14 à 18 mois d'âge, quand ils peuvent commencer à éprouver progressivement des difficultés accrues dans la marche. Dans d'autres cas, les symptômes peuvent commencer à environ six à huit mois, au cours de laquelle les enfants de temps peuvent éprouver des retards ou une arrestation dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard du développement psychomoteur). Les patients éprouvent un cours rapide et sévère de la neurodégénérescence avec la perte de toutes les compétences mentales et motrices acquises précédemment. Les symptômes et les caractéristiques physiques associés à INAD sont le résultat d'un gonflement et une dégénérescence des terminaisons nerveuses (dystrophique des gonflements axonaux ou "sphéroïdes", pratiquement identiques à ceux de maladie de Schindler type I) à l'intérieur et sans zones du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central système). INAD est hérité comme un trait génétique autosomique récessive. Environ 60% des patients atteints INAD a été associée à des mutations dans le gène codant pour une PLA2G6 cytosolique, la phospholipase A2 indépendante du calcium (groupe IV).Curieusement, les mutations dans ce gène ont également été détectés chez les patients atteints d'autres troubles neurodégénératifs tels que l'apparition précoce parkinsoniens et des dystonies, et y rester patients INAD sans mutations PLA2G6. Outre les manifestations relativement uniformes de classique INAD, certains chercheurs ont suggéré une forme atypique de INAD avec plus tard, l'apparition, plus doux, et les symptômes divergents qui se chevauchent avec ceux de la neurodégénérescence avec accumulation cérébrale de fer (NBIA; syndrome de Hallervorden-Spatz), 
NBIA est un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de rares héréditaires, les troubles neurologiques du mouvement de l'enfance, caractérisée par la dégénérescence progressive du système nerveux (maladie neurodégénérative). Deux gènes pour les principales formes de NBIA ont été identifiés, mais il reste des patients sans mutations dans les deux gènes. La maladie qui est associée à des mutations dans le gène de kinase 2 pantothénate, PANK2, est appelée la neurodégénérescence pantothénate kinase associée (PKAN). Environ 50% des personnes ayant un diagnostic clinique de NBIA ont des mutations génétiques dans PANK2. Son produit permet normalement de métaboliser la vitamine B5 (acide pantothénique) pour synthétiser la coenzyme A. PKAN classique commence avec des problèmes autour de l'âge de 3 ans gaucherie et de la marche (à pied). Les caractéristiques communes comprennent la dystonie, (une anomalie du tonus musculaire), la rigidité musculaire, et des spasmes musculaires involontaires soudains (spasticité). Ces caractéristiques peuvent entraîner des difficultés à contrôler le mouvement et des problèmes d'élocution. Une autre caractéristique commune est la dégénérescence de la rétine, ce qui entraîne la cécité nocturne progressive et la perte de périphérique (latérale) vision. En général, les symptômes sont progressifs et empirent au fil du temps. Il y a aussi une forme atypique de PKAN qui est reconnu par la suite d'apparition et les caractéristiques neuropsychiatriques plus lentement progressives en plus d'un trouble du mouvement.Les particuliers peuvent se stabiliser pendant de longues périodes de temps et ensuite subir des intervalles de détérioration rapide. Il y a différentes mutations au sein PANK2 qui pourraient conduire à une présentation plus ou moins sévère. D'autres facteurs qui influent sur la gravité de la maladie et le taux de progression sont encore inconnus. Un grand nombre de patients non NBIA PKAN révèlent des mutations dans le gène de PLA2G6. Cliniquement, ces patients peuvent avoir une encéphalopathie statique pendant l'enfance et l'âge adulte alors présent dans un cours dégénérative, ou ils peuvent avoir un trouble du mouvement hyperkinétique de la petite enfance, ou ils constituent un sous-ensemble de patients INAD à haute globus pallidus fer. Enfin, il y a des patients non-PKAN sans mutations dans PLA2G6. D'autres gènes qui ont été associés à la non-PKAN NBIA comprennent FA2H, ATP13A2, C2orf37, CP, et FTL. 
La maladie de Fabry est un trouble génétique rare du métabolisme des lipides, caractérisé par une déficience de l'enzyme alpha-galactosidase A. Le trouble appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles du stockage lysosomal.fonction lysosomes que les unités digestives primaires dans les cellules. Enzymes dans les lysosomes décomposent ou digèrent nutriments particuliers, tels que certaines graisses et les hydrates de carbone. L’absence ou inférieure à 1 pour cent de l'alpha-galactosidase A les résultats de l'enzyme dans le sous-type "classique" de la maladie de Fabry en raison de l'accumulation anormale d'une substance constituée de matière grasse et des glucides (par exemple, des glycolipides tels que les glycosphingolipides) dans diverses cellules et des organes du corps, en particulier dans les cellules des vaisseaux sanguins. Les symptômes de la maladie "classique" Fabry peuvent inclure l'apparition de grappes de décolorations ressemblant à des verrues sur la peau (angiokératomes), une douleur atroce dans les doigts et les orteils, et des douleurs abdominales. Plus tard dans le cours de la maladie, l'insuffisance rénale, les maladies cardiaques, et / ou coups provoquent des complications graves. la maladie de Fabry, qui est hérité comme un trait lié à l'X, affecte les hommes et les femmes. Les mâles sont plus uniformément touchés tandis que les femelles peuvent être asymptomatiques ou gravement touchées que les hommes en raison de «désalignement de X-inactivation." Les patients avec des niveaux alpha-galactosidase A plus de 1 pour cent de la normale ont un "plus tard, l'apparition" sous-type un peu plus doux de la maladie. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Fabry" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
La maladie de Schindler peut être diagnostiquée après la naissance (postnatal) par une évaluation approfondie clinique, l'histoire détaillée du patient, et une variété de tests spécialisés. analyse urinaire (par exemple, un oligosaccharide et les profils de glycopeptides) peuvent révèlent des niveaux de certains composés complexes a augmenté dans l'urine (par exemple, oligosacchariduria et glycopeptiduria). La réduction de l'activité de l'enzyme alpha-NAGA peut être confirmée par des essais enzymatiques (essais) sur culture de globules blancs (leucocytes), le plasma sanguin, et / ou de certaines cellules de la peau (fibroblastes) d'individus affectés.
Chez les enfants atteints de la  maladie de Schindler type  I, l'examen des échantillons de tissus (biopsie) à partir de la muqueuse et les couches musculaires (la sous-muqueux et du plexus myentérique) du rectum peut révéler l'accumulation lysosomale dans les extensions des cellules nerveuses (axones) du Système nerveux végétatif (autonome).Les techniques d'imagerie avancées, telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie assistée par ordinateur (CAT) du cerveau peut révéler une dégénérescence de la couche externe du cerveau (cortex), le cervelet et le tronc cérébral.
Pour les familles ayant des antécédents de la maladie de Schindler, la maladie peut être diagnostiquée avant la naissance (prénatalement) par des tests spécialisés tels que l'amniocentèse et / ou prélèvement de villosités choriales (CVS). Au cours de l'amniocentèse, un échantillon de liquide qui entoure le fœtus en développement est retirée et étudiée. Au cours de Choriocentèse, les échantillons de tissus sont prélevés sur une partie du placenta. Les études effectuées sur ces échantillons de fluides ou de tissus peuvent révéler qu'il y a une activité réduite de l'enzyme alpha-NAGA.
thérapies standard
Traitement
Il n'y a pas de traitement spécifique pour les personnes atteintes de la maladie Schindler.Le traitement de la maladie de Schindler est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
thérapies Investigational
Récemment, la structure cristalline de l'alpha-NAGA humain a été résolu. L'analyse de l'effet de diverses mutations identifiées chez des patients présentant une maladie de Schindler  type I, II et III permettent une information pronostique d'une mutation donnée. De même importance, ces études identifient la maladie Schindler comme un trouble typique de repliement des protéines. En tant que tel, il peut se prêter, non seulement pour la thérapie de remplacement d'enzyme, mais aussi des approches de type chaperon pharmacologique.
La thérapie génique est à l'étude comme une autre approche possible de la thérapie pour certains troubles de stockage lysosomale. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre la production d'enzyme active et de prévenir la pathologie. Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie est théoriquement le plus susceptible de conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il y a beaucoup de difficultés techniques à résoudre avant que la thérapie génique peut réussir.