Maladie du sirop d'érable d'urine (MSUD)
Synonymes de maladie du sirop d'érable d'urine (MSUD)
• BCKD Deficiency
• Ramifiés Alpha-cétoacide déshydrogénase Deficiency
• Ramifiés Cétonurie I
• Classique de sirop d'érable Urine maladie
• MSUD
Subdivisions de l'urine maladie du sirop d'érable
• Urine maladie du sirop d'érable classique
• Urine maladie intermédiaire du sirop d'érable
• Urine maladie du sirop d'érable intermittent
• Sirop d'érable Urine Maladie thiamine-Responsive
Discussion générale
La maladie du sirop d'érable d'urine (MSUD) est une maladie génétique rare caractérisée par une carence de certaines enzymes (complexe déshydrogénase acide alpha-céto à chaîne ramifiée) nécessaires à la ventilation (métaboliser) acides aminés spécifiques dans le corps. Du fait que ces acides aminés ne sont pas métabolisés, elles, ainsi que leurs divers sous-produits, accumulent de façon anormale dans les cellules et les fluides du corps. Cette accumulation peut causer une variété de symptômes, y compris la léthargie, l'irritabilité, une mauvaise alimentation, des mouvements anormaux et une odeur caractéristique de sirop d'érable dans le cérumen (cérumen), la sueur et l'urine des personnes touchées. En outre, si diverses complications neurologiques non traitées, y compris des convulsions, le coma et des lésions cérébrales peuvent se produire. Défaut de détecter rapidement et traiter MSUD peut entraîner des complications mortelles.Cependant, la maladie peut être géré avec succès grâce à une alimentation spécialisée.Même avec traitement affecté les individus demeurent à risque de développer des épisodes de maladie aiguë (crise métabolique) est souvent déclenchée par une infection, d'une blessure, l'échec à manger (à jeun) ou le stress psychologique. Au cours de ces épisodes il y a, une hausse soudaine rapide des niveaux d'acides aminés nécessitant une intervention médicale immédiate.
Au moins quatre sous-types de MSUD ont été identifiés dans la littérature médicale.Certains chercheurs comprennent un cinquième sous-type, bien que d'autres chercheurs considèrent ce un trouble distinct séparé. Les différents sous-types de MSUD ont différents niveaux d'activité résiduelle de l'enzyme, la gravité différente, et les différents âges de début. Toutes les formes sont hérités comme les traits autosomiques récessives.
Signes et symptômes
Le début, les symptômes et la gravité des MSUD varie considérablement d'un cas à.Quatre formes cliniques distinctes de la maladie ont été identifiés: classique, intermédiaire, intermittente et thiamine sensible. Certains chercheurs comprennent dihydrolipoyl déshydrogénase (E3) MSUD déficient en tant que cinquième sous-type. La gravité de MSUD se rapporte à la quantité d'activité enzymatique résiduelle dans le corps.
La maladie classique du sirop d'érable d'urine est la forme la plus courante et la plus grave de MSUD. Il y a peu ou pas d'activité de l'enzyme présente. La plupart des nourrissons avec le classique MSUD montreront des symptômes dans les premiers jours de la vie.L'allaitement peut retarder les symptômes dans la deuxième semaine de vie. Ces symptômes peuvent inclure la léthargie, l'irritabilité, un retard de croissance, la réponse de succion pauvre et peu d'intérêt pour l'alimentation. L'odeur caractéristique du sirop d'érable peut être détecté dans cérumen (cérumen), la sueur et l'urine. D'autres symptômes peuvent se développer, y compris la perte de poids, les habitudes de sommeil irrégulières (apnée intermittente), et des épisodes de rigidité musculaire anormale (hypertonie) alternant avec des périodes de mollesse extrême (hypotonie).Finalement, les nourrissons atteints éprouvent des convulsions, le coma et, si non traitée, des dommages neurologiques, y compris un retard mental et des complications potentiellement mortelles telles que l'insuffisance respiratoire centrale.
Bien qu'avec un traitement approprié, les enfants touchés peuvent connaître une croissance et un développement normal, il y a un risque d'épisodes symptomatiques connus sous le nom de crise métabolique ou décompensation métabolique. Ces épisodes sont caractérisés par une augmentation soudaine et souvent rapide en acides aminés à chaîne ramifiée dans le sang et les cellules du corps. Episodes peuvent être déclenchées par l'infection, le stress psychologique, d'une blessure ou d'échec à manger (à jeun). Chez les nourrissons, les symptômes associés peuvent inclure conscience altérée, un groupe de troubles du mouvement caractérisé par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (dystonie) et une incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie). épisodes graves peuvent entraîner le coma, un gonflement du cerveau en raison de l'accumulation de fluides (œdème) autour du cerveau, des lésions cérébrales en raison du manque de flux sanguin (ischémie) au cerveau, un retard mental, et d'autres complications potentiellement mortelles telles que respiratoire centrale échec.
Les personnes avec le classique MSUD peuvent se développer sont une variété de problèmes de comportement, y compris une attention déficiente trouble d'hyperactivité (TDAH), l'impulsivité, l'anxiété ou la dépression.
Des complications supplémentaires se sont produites chez certains individus avec MSUD classique y compris la perte généralisée de la masse osseuse qui peuvent prédisposer les individus à des fractures (ostéoporose), d'autres carences en acides aminés, et l'inflammation du pancréas (pancréatite), qui est un petit organe situé à l'arrière de l'estomac qui fait des enzymes qui aident à la digestion et des hormones telles que l'insuline. Certaines personnes peuvent développer une condition connue sous le nom pseudotumeur cerebri, en ce qui a augmenté la pression artérielle dans le crâne provoque des maux de tête douloureux qui sont parfois associés à des nausées et des vomissements.
MSUD Intermédiaire est extrêmement rare. Environ 20 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. Les nourrissons atteints ont une activité enzymatique plus résiduelle que les nourrissons avec le classique MSUD. L'apparition et les symptômes de MSUD intermédiaire varient considérablement. Les nourrissons atteints peuvent éprouver des convulsions et des troubles neurologiques et des retards de développement de divers degrés. Certains enfants atteints éprouvent des problèmes d'alimentation, une mauvaise croissance et l'odeur caractéristique du sirop d'érable dans leur cérumen, la sueur et l'urine peu après la naissance. D'autres enfants touchés peuvent rester asymptomatiques jusqu'à tard dans la vie.
MSUD Intermittent se caractérise par une croissance normale et le développement intellectuel et les personnes touchées peuvent souvent tolérer des niveaux normaux d'acides aminés dans leur régime alimentaire. Les symptômes habituellement ne se produisent pas sous cette forme jusqu'à une expérience infantile de stress affecté, ne mange pas (jeûnes), ou développe une infection. Les symptômes peuvent inclure la léthargie, l'odeur caractéristique du sirop d'érable dans le cérumen, la sueur et l'urine, et l'incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie). Les nourrissons atteints peuvent développer des crises métaboliques qui entraînent des convulsions, le coma, des lésions cérébrales, et, dans de rares cas, des complications neurologiques mortelles.
Thiamine-réponse MSUD est une forme de la maladie qui répond à un traitement avec de la thiamine, également connu sous le nom de vitamine B1. Thiamine aide le corps à convertir les glucides en énergie. Les symptômes et clinique cours de thiamine sensible MSUD ressemble MSUD intermédiaire. Les symptômes sont rarement présents dans le nouveau-né période (néonatale). Les nourrissons atteints répondent à de fortes doses de thiamine, ce qui stimule l'activité enzymatique résiduelle. Aucun individu avec thiamine sensible MSUD ont été traités uniquement avec la thiamine plupart suivent un régime partiellement restreint.
Certains chercheurs considèrent dihydrolipoyl déshydrogénase (E3) -une carence du cinquième sous-type de MSUD; d'autres chercheurs pensent qu'il est un trouble distinct séparé. Moins de 20 cas de cette maladie ont été rapportés dans la littérature médicale et les symptômes sont similaires à MSUD intermédiaire.
Plusieurs familles avec plusieurs membres touchés (parentés) ont été identifiés qui ne correspondent pas aux critères de l'une des sous-types ci-dessus (non classés MSUD).
Causes
Classique, intermédiaire, intermittente et thiamine-réponse MSUD peut se produire en raison des changements ou des perturbations (mutations) de l'un des trois gènes différents. Dihydrolipoyl déshydrogénase (E3) MSUD est déficient seulement causée par des mutations d'un gène différent. Ces mutations sont héritées comme des traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que certains cas de MSUD sont causées par des mutations du BCKA décarboxylase (E1), le gène de sous-unité alpha (BCKDHA) sur le long bras (q) du chromosome 19 (19q13.1-q13.2). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 19q13.1-q13.2» fait référence à des bandes 13.1-13.2 sur le bras long du chromosome 19. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Deux autres gènes, la décarboxylase BCKA (E1), le gène de la sous-unité bêta (BCKDHB) situé sur le bras long du chromosome 6 (6q14) et la decarboxylase BCKA (E1) dihydrolipoyl transacylase (E2), le gène de la sous-unité (TCD) situé sur le bras court du chromosome 1 (1p31), sont également connus pour provoquer MSUD.
Les enquêteurs ont déterminé que dihydrolipoyl déshydrogénase (E3) MSUD déficient est causée par des mutations du gène dihydrolipoamide déshydrogénase (DLD) situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31-q32).
Des mutations des gènes mentionnés ci-dessus entraînent quatre en l'absence, l'insuffisance ou de l'inactivité des enzymes du complexe déshydrogénase de l'acide alpha-céto-chaîne ramifiée. Ces enzymes sont nécessaires à la rupture (métaboliser) trois des acides aminés essentiels (par exemple, leucine, isoleucine et valine) dans le corps. Les acides aminés essentiels sont utilisés par le corps pour construire des protéines. Le corps doit obtenir 11 acides aminés essentiels différents dans le cadre de l'alimentation quotidienne, car il ne peut pas produire (synthétiser) les lui-même.Leucine, isoleucine et la valine sont trois d'entre eux et parce que tous les trois partagent des caractéristiques communes et la structure chimique, ils sont connus comme les acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Le défaut de répartition de ces acides aminés dans les résultats de l'accumulation de la leucine, l'isoleucine, la valine et leurs sous-produits métaboliques, connu sous le nom cétoniques dans le sang et les cellules du corps. Leucine, isoleucine et la valine se trouvent dans tous les aliments riches en protéines, y compris la viande et le lait.
Certains cliniciens et généticiens préfèrent classer MSUD sur la base du gène spécifique affecté: érable de type sirop de maladie d'urine IA (due à une mutation du gène E1 de la sous-unité alpha); le sirop d'érable type de maladie d'urine IB (due à une mutation du gène de la sous-unité bêta E1); le sirop d'érable type II, la maladie des urines (due à une mutation du gène de la sous-unité E2); et le sirop d'érable, le type de maladie d'urine III (due à une mutation du gène de la sous-unité E3).
populations touchées
MSUD affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence est estimée à 1 personne sur 185.000 dans la population générale. Le désordre se produit plus fréquemment chez les individus dans les populations mennonites aux États-Unis, où l'incidence est estimée à 1 176. MSUD a été décrite dans la littérature médicale par le médecin John Menkes (et al.) En 1954.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la leucinose.Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les troubles du cycle de l'urée sont un groupe de maladies rares affectant le cycle de l'urée, une série de processus biochimiques dans lesquelles l'azote est converti en urée et enlevé du corps par l'urine. L'azote est un produit de déchet du métabolisme des protéines. Les symptômes de tous les troubles du cycle de l'urée varient en sévérité et résultent de l'accumulation excessive d'ammoniac dans le sang et les tissus du corps (hyperammoniémie). Les symptômes communs incluent le manque d'appétit, des vomissements, de la somnolence, des convulsions et / ou coma. Le foie peut être anormalement élargie (hépatomégalie). Dans certains cas, des complications mortelles peuvent en résulter. En plus de la carence OTC, les autres troubles du cycle de l'urée sont: carbamyl phosphate synthétase (CPS) carence; une carence en argininosuccinate synthétase (de citrullinémie); lyase (ASL) déficit argininosuccinate; une carence en arginase (en argininemia); et N-Acétylglutamate synthétase (NAGS) carence. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom spécifique de trouble que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L’acidémie propionique est un trouble métabolique rare caractérisée par une carence de propionyl CoA carboxylase, une enzyme impliquée dans la dégradation (catabolisme) du produit chimique "blocs de construction" (acides aminés) de certaines protéines. Les symptômes les plus fréquemment deviennent apparents au cours des premières semaines de vie et peuvent inclure ton anormalement diminuée musculaire (hypotonie), une mauvaise alimentation, vomissements, apathie (léthargie), une perte excessive de fluides à partir de tissus corporels (déshydratation), et des épisodes de l'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (saisies). Sans traitement approprié, le coma et les complications potentiellement mortelles potentiellement peuvent en résulter. Dans de rares cas, la condition peut devenir apparent plus tard pendant l'enfance et peut être associée à des symptômes et des résultats moins sévères. acidémie propionique est héritée comme un trait récessif autosomique.
Les acidemias méthylmalonique sont des acides organiques provoqués par un défaut enzymatique dans le métabolisme des quatre acides aminés (méthionine, thréonine, isoleucine et valine). Cela se traduit par un niveau anormalement élevé d'acide dans le sang (les universités) et les tissus du corps. Dans la forme aiguë, somnolence, coma et des convulsions peuvent survenir. Le retard mental est une conséquence à long terme.Le trouble peut être provoqué par une déficience de l'un ou plusieurs des enzymes méthylmalonyl-CoA mutase, la méthylmalonyl-racémase ou enzymes de synthèse adénosylcobalamine. L'excrétion de méthylmalonate, un produit du métabolisme des acides aminés, dans l'urine est anormalement élevée et est un marqueur de la maladie par conséquent. Tous les acides organiques connus sont hérités comme les traits autosomiques récessives.
Diagnostic
De nombreux cas de MSUD sont détectés grâce à des programmes de dépistage néonatal. Tandem spectrométrie de masse, un test de dépistage néonatal avancé qui permet aux médecins de tester plus de 30 différents troubles par le biais d'un échantillon de sang, a aidé dans le diagnostic de MSUD.
Dans les Etats où les tests pour MSUD est indisponible ou si le dépistage néonatal ne parvient pas à détecter MSUD, un diagnostic peut être suspecté sur la base de constatation caractéristique (par exemple, la léthargie, retard de croissance, odeur de sirop d'érable dans le cérumen, la sueur ou l'urine). Les tests pour diagnostiquer MSUD peuvent inclure une analyse d'urine pour détecter des niveaux élevés d'acides cétoniques (de ketoaciduria) et des analyses de sang pour détecter des niveaux anormalement élevés d'acides aminés.
Un diagnostic peut être confirmé par l'analyse des globules blancs (lymphocytes) ou des cellules prélevées sur la peau d'un individu affecté.
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la classique, MSUD intermédiaire, intermittente et thiamine sensible a deux principales aspects- un traitement à vie pour maintenir les niveaux d'acides aminés acceptables dans le corps et une intervention médicale immédiate pour les crises métaboliques.
Les personnes atteintes de MSUD doivent rester sur un régime de protéine restrictive qui limite la quantité de chaîne ramifiée acides aminés qu'ils prennent. Protein-restriction doit commencer le plus tôt possible après la naissance pour promouvoir la croissance et le développement. Artificiellement-fabriqués (synthétiques) formules sont disponibles qui fournissent tous les nutriments (par exemple, les vitamines, les minéraux) nécessaires à la croissance et le développement, mais manquent leucine, l'isoleucine et la valine. Il est particulièrement important de limiter la quantité de leucine dans le régime alimentaire. Les trois acides aminés sont ajoutés séparément à l'alimentation en petites quantités, de sorte que les personnes concernées peuvent croître et se développer normalement. La quantité de leucine, l'isoleucine et la valine touchés individus peuvent tolérer varie en fonction de leur activité enzymatique résiduelle. Supplémentation avec ces acides aminés ne peut pas dépasser le seuil de tolérance personnelle d'un individu affecté. Les enfants atteints doivent être surveillés régulièrement pour veiller à ce que leurs niveaux d'acides aminés ne montent pas à des niveaux dangereux.
Certains médecins recommandent un essai de thérapie thiamine afin de déterminer si un individu affecté est thiamine sensible. Cependant, aucun individu avec MSUD a été traitée uniquement avec thiamine.
Même si les personnes concernées suivent strictement un régime alimentaire spécialisé, un risque de crise métabolique existe toujours. Les épisodes de crise métabolique nécessitent une intervention médicale immédiate pour abaisser les niveaux de chaîne ramifiée acides aminés, en particulier la leucine, dans le plasma sanguin. Diverses techniques ont été utilisées pour réduire les niveaux plasmatiques de leucine, notamment la dialyse ou un procédé dans lequel le plasma est retiré du corps et passé à travers un filtre avant d'être renvoyé au corps (hémofiltration).
L'administration intraveineuse de glucose est parfois utilisé pour traiter les individus en cas de crise métabolique. De nombreux hôpitaux peuvent utiliser des solutions de nutrition parentérale totale qui manquent à chaîne ramifiée acides aminés. En outre, l'insuline peut être utilisée pour stimuler un processus métabolique connu sous le nom anabolisme. Au cours de l'anabolisme, divers composants cellulaires (y compris les protéines) sont combinées (synthétisées) à des composés riches en énergie formés.
Le cinquième sous-type que l'on appelle des MSUD (dihydrolipoamide déshydrogénase) a été traitée avec divers médicaments et les restrictions alimentaires de gras et à chaîne ramifiée acides aminés. Cependant, ces thérapies sont généralement inefficaces dans le traitement des personnes touchées.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique. L'intervention précoce est important pour assurer que les enfants MSUD atteignent leur plus haut potentiel.
thérapies Investigational
La transplantation hépatique a été utilisé pour traiter les individus avec un MSUD classique. Cette procédure a abouti à des personnes qui sont sans symptômes et capable de manger des aliments riches en protéines. Les nouvelles sources d'approvisionnement suffisant des enzymes nécessaires à la dégradation des trois acides aminés qui accumulent dans MSUD du foie. Toutefois, la procédure (comme un traitement pour MSUD) reste controversé en raison de ses risques inhérents, y compris une condition appelée la maladie du greffon contre l'hôte dans lequel le corps rejette l'organe transplanté. Les personnes qui reçoivent une greffe du foie doivent rester sur les médicaments immunosuppresseurs pour le reste de leur vie pour prévenir le rejet.Disponibilité d'un foie de donneur et le coût élevé sont également des obstacles à cette procédure. Malgré les risques, la transplantation hépatique a été très efficace pour la poignée d'individus avec un classique MSUD qui ont subi la procédure. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer les effets à long terme de la transplantation hépatique sur le développement neurologique chez les personnes atteintes MSUD.
Les chercheurs étudient la thérapie génique comme traitement potentiel pour les personnes ayant MSUD.
