- La xanthomatose cérébrotendineuse (XCT)
Synonymes de La xanthomatose cérébrotendineuse (XCT
• cholesterinosis cérébrale
• CTX
• sterol 27-hydroxylase carence
Discussion générale
Résumé
La xanthomatose cérébrotendineuse (XCT est une maladie génétique autosomique récessive rare due à une anomalie dans le gène de la CYP27A1, ce qui entraîne un déficit de l'enzyme stérol 27-hydroxylase mitochondriale. L'absence de cette enzyme empêche le cholestérol d'être converti en un acide biliaire appelé acide chénodésoxycholique. Les dépôts de cholestérol et cholestanol (un dérivé du cholestérol) accumulent dans les cellules nerveuses et les membranes causant potentiellement endommager le cerveau, la moelle épinière, des tendons, la lentille de l'oeil et les artères. Les personnes atteintes peuvent souffrir de diarrhée et de la cataracte dans l'enfance et peuvent se développer, les tumeurs bénignes (gras xanthomes) des tendons pendant l'adolescence. Si non traitée, CTX peut entraîner des problèmes neurologiques progressifs chez les jeunes adultes, comme des convulsions, l'ataxie et la démence. La maladie coronarienne est fréquente. Certaines personnes avec les symptômes adultes de CTX ont connu un ictère cholestatique prolongé pendant la petite enfance. Les symptômes et la progression spécifiques de ce trouble peuvent varier considérablement d'un individu à l'autre. La thérapie à long terme avec l'acide chénodésoxycholique a été efficace dans le traitement des personnes touchées.
Introduction
CTX a été décrite pour la première dans la littérature médicale in1937. CTX est classé comme un trouble de synthèse de l'acide biliaire (en raison de la mutation génétique sous-jacente qui provoque une carence en une enzyme importante dans la voie de synthèse des acides biliaires; sterol 27-hydroxylase). Les acides biliaires (chénodésoxycholique et d'acide cholique) sont synthétisés dans le foie. Ils sont une composante importante de la bile et aident l'intestin à absorber les graisses. La maladie peut également être classé comme un trouble du stockage des lipides (en raison de dépôts de graisse dans divers tissus du corps) ou un leucodystrophie (en raison de l'implication du système nerveux central substance blanche).
Signes et symptômes
La présentation du CTX est très variable et est associée à un grand nombre d'anomalies potentielles. A l'origine, le désordre a cru que pour être un trouble neurologique de la graisse (lipides) stockage anormale non associée à une maladie du foie. Il est maintenant connu que CTX peut parfois présente dans l'enfance avec la maladie hépatique cholestatique qui peut être sévère ou peut être légère et de résoudre de sa propre chez les individus qui peuvent ensuite développer d'autres complications de la maladie telles que la maladie neurologique. une maladie hépatique cholestatique fait référence à l'interruption ou de la suppression de l'écoulement de la bile du foie (cholestase).Caractéristiques de cholestase comprennent le jaunissement de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse), retard de croissance, et le déficit de croissance.L'élargissement du foie (hépatomégalie) et / ou de la rate (splénomégalie) peut également se produire.
En général, les symptômes systémiques se développent plus tôt que les symptômes neurologiques. Le premier symptôme peut être la diarrhée chronique dans l'enfance. La diarrhée est souvent résistant au traitement (intraitable). Cataractes dans la première décennie de la vie sont le premier symptôme dans environ 75% des personnes touchées.xanthomes tendineux (tumeurs gras) apparaissent dans la deuxième ou la troisième décennie et peuvent être situés sur le tendon d'Achille, les tendons extenseurs des coudes et des mains, et les genoux.
La plupart des personnes touchées connaissent une diminution de la fonction mentale à partir de la puberté, mais certains montrent dépréciation dès l'enfance. La déficience cognitive peut être légère à sévère, mais devient progressivement pire sans traitement.L'âge moyen du diagnostic se situe autour de 35-37 ans au moment où l'atteinte neurologique est souvent devenue importante et caractéristique de CTX. Les saisies ont également été signalés. anomalies psychiatriques, y compris des changements de comportement, les hallucinations, l'agitation, l'agressivité, la dépression et les tendances suicidaires peuvent également se produire, bien que l'expression spécifique varie grandement. Augmentation du tonus musculaire et la raideur (spasticité) se produit presque toujours. Dans certains cas, les résultats neurologiques supplémentaires peuvent se produire, y compris troubles de la coordination des mouvements volontaires en raison de sous-développement (hypoplasie) du cervelet du cerveau (ataxie cérébelleuse); des symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson (parkinsonisme atypique); et la dystonie, qui est un terme général pour un grand groupe de troubles du mouvement qui varient dans leurs symptômes, les causes, la progression et les traitements. La dystonie est généralement caractérisée par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (postures). Comme la maladie progresse les personnes touchées peuvent devenir inapte à un dysfonctionnement du moteur, et les personnes touchées peuvent mourir prématurément en raison de l'avancement détérioration neurologique.
Les maladies cardiovasculaires ont été rapportées chez les individus avec CTX, bien que la prévalence exacte de cette découverte est inconnue. Le durcissement des artères (athérosclérose) et les maladies coronariennes peuvent se produire. D'autres symptômes qui ont été signalés comprennent hypoactivité de la thyroïde (hypothyroïdie) et des anomalies squelettiques telles que poreuse, la fragilité des os (ostéoporose) et une incidence plus élevée de fractures osseuses.
Causes
CTX est causée par des mutations dans le gène CYP27A1 situé sur le long bras (q) du chromosome 2 (2q35). Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène de produit, le produit de protéine ou d'une enzyme peut être défectueux, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau. Dans CTX, la mutation du gène est héritée dans un mode autosomique récessif.
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse.Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Des mutations dans le gène résultat de CYP27A1 lors d'un déficit de l'enzyme mitochondriale stérol 27-hydroxylase. L'absence de cette enzyme empêche le cholestérol d'être converti en acide chénodésoxycholique de l'acide biliaire. Le bloc dans la synthèse de cet acide biliaire provoque l'accumulation de précurseurs d'acides biliaires dans le sang et les tissus des individus affectés, notamment 7-hydroxy-4-cholestén-3-one et 7?, 12? dihydroxy-4-cholestén-3-one. La conséquence la plus néfaste de la carence stérol 27-hydroxylase est considéré comme une accumulation dans le sang et les tissus de cholestanol, formée dans une voie de 7-hydroxy-4-cholestén-3-one.dépôts Cholestanol accumulent dans les cellules nerveuses et les membranes, et causer des dommages au cerveau, la moelle épinière, les tendons, la lentille de l'œil et les artères.
Populations touchées
La prévalence de la CTX est pas connue, mais, sur la base d'un 1: la fréquence 115 porteuse déterminée pour le c.1183C délétère> T mutation, la prévalence de CTX due uniquement à cette mutation est estimée à environ 1: 52.000 individus dans la population générale. En dépit de cette observation seulement environ trois cents cas de CTX ont été décrits dans le monde entier. Cependant, les cas peuvent aller non diagnostiqués ou mal diagnostiqués ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle dans la population générale. Les personnes touchées ont été signalés aux Etats-Unis, Israël, Italie, Japon, Pays-Bas, la Belgique, le Brésil, le Canada, la France, l'Iran, la Norvège, la Tunisie, l'Espagne, la Chine et la Suède. Les populations ayant une prévalence plus élevée de CTX existent, par exemple dans une communauté isolée druze israélienne une fréquence porteuse de 1h11 pour la mutation c.355delC délétère a été déterminée, conduisant à une prévalence estimée de CTX à 1: 440 personnes.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de CTX. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Sitostérolémie est une maladie génétique autosomique récessive rare due à une anomalie dans le gène de l'ABCG8 ou le gène d’ABCG5, ce qui entraîne une accumulation de cholestérol et d'autres types de lipides appelés sterols présents dans les tissus du corps. Les symptômes comprennent des grappes de tumeurs gras dans la peau des articulations (xanthomes tubéreux), sur les tendons (les xanthomes tendineux), les dépôts de plaque dans les artères (athérosclérose), et la maladie coronarienne. La rigidité et douleurs articulaires peuvent se développer. Dans certains cas, les personnes concernées peuvent avoir un faible taux circulants de globules rouges en raison de la destruction prématurée des globules rouges (anémie hémolytique).
L'hypercholestérolémie familiale (FH) se caractérise par des niveaux très élevés du total et lipoprotéines de basse densité (LDL), souvent appelé le «mauvais» cholestérol. Les niveaux d’un autre lipide sanguin, les triglycérides, sont habituellement normaux et les niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL) (le «bon» cholestérol) sont généralement faibles ou normaux. La condition augmente considérablement le risque de l'athérosclérose (durcissement des artères), ce qui provoque des crises cardiaques, accidents vasculaires cérébraux et d'autres affections vasculaires graves. Les hommes non traités avec FH développent souvent des symptômes de maladie coronarienne (CHD) au début de la quarantaine et les femmes, dans le début de la cinquantaine. Si un ou plusieurs autres facteurs de risque majeurs de maladie coronarienne sont présents, en particulier le tabagisme et le diabète sucré, le risque de développer des symptômes CHD est grandement augmenté. Les femmes sans autres facteurs de risque majeurs de maladie coronarienne peuvent survivre à la vieillesse sans développer la maladie symptomatique. Les autres symptômes comprennent la formation de tumeurs gras des tendons (des xanthomes tendineux), les dépôts de cholestérol sur les paupières (xanthelasmas), et un aspect courbe des cornées des yeux (arcus cornéenne). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "hypercholesterolemia" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
CTX est diagnostiquée sur la base d'une évaluation approfondie clinique, un patient et sa famille histoire détaillée, identification des résultats caractéristiques, et une variété de tests spécialisés, y compris les tests génétiques et des tests biochimiques sur le sang et l'urine.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic de CTX par la détection de mutations dans le gène CYP27A1 connu pour causer la maladie. Cependant, les tests de génétique moléculaire est disponible uniquement en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés. Ce type de test peut confirmer la présence de mutations qui ont déjà été décrits dans la littérature pour provoquer CTX. Parfois, de nouvelles mutations (inconnues) sont découverts par les tests génétiques et dans ces cas les tests biochimiques confirmera le défaut biochimique est présent.
Certains laboratoires spécialisés peuvent effectuer des analyses pour détecter les caractéristiques biochimiques qui sont indicatifs de CTX. En raison de la nature du défaut biochimique, la concentration de cholestanol dans le sang (ou le plasma provenant de sang) et dans les tissus est élevée, la concentration en cholestérol plasmatique est normale à faible, la bile concentration en précurseur acide de plasma est élevée, et la concentration de la bile les alcools dans la bile, l'urine et le plasma est augmenté. De l'acide cholique peuvent être synthétisés par des alcools CTX biliaires formés par hydroxylation microsomale. En raison de stérol mitochondrial activité 27-hydroxylase déficiente il y a une diminution de la formation nettement de l'acide chénodésoxycholique.
Les tests biochimiques pour mesurer cholestanol de plasma se fait habituellement par une procédure dite de chromatographie-spectrométrie de masse gazeuse (GC-MS). GC-MS, un échantillon est introduit dans une machine où elle est chauffée. L'échantillon chauffé va s'évaporer lentement dans un gaz. Ce gaz peut être séparé en ses composants individuels qui peuvent ensuite être analysés. La préparation de l'échantillon complexe et longue durée d'analyse par GC-MS font tester une technique de temps.
CTX est un trouble candidat à cribler des nouveau-nés. Une technique de test plus rapide que GC-MS est nécessaire pour dépister les nouveau-nés taches de sang séchées pour CTX, comme la chromatographie liquide-spectrométrie de masse tandem (LC-MS / MS). Les chercheurs ont mis au point un test LC-MS / MS pour CTX avec un potentiel à l'écran de sang séché de nouveau-nés pour le désordre. Le LC-MS / MS test mesure le sang 7?, 12? dihydroxy-4-cholestén-3-one, un précurseur d'acide biliaire qui accumule dans CTX.
mesure des précurseurs de l'acide biliaire LC-MS / MS peut également être utile de distinguer entre les échantillons négatifs et CTX plasma positif, particulièrement difficile le diagnostic des échantillons positifs CTX avec des concentrations relativement faibles de cholestanol. Le test LC-MS / MS, avec la préparation d'échantillons simple et un temps d'analyse rapide, peut être effectuée par la plupart des laboratoires, qui peuvent potentiellement fournir une large disponibilité de tests pour CTX.
Dans certains cas, les techniques d'imagerie spécialisées peuvent inclure la tomodensitométrie (TDM) de la tête et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau peut aider à évaluer la progression de la maladie chez les individus soupçonnés de CTX. Pendant le balayage CT, un ordinateur et les rayons X sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe de certaines structures tissulaires. Une IRM utilise un champ magnétique des ondes de terrain et de radio pour produire des images en coupe d'organes particuliers et les tissus corporels. Ces tests peuvent montrer des lésions du cervelet et blanc atteinte de la substance dans les individus avec CTX.
Thérapies standard
Traitement
Étant donné que la thérapie de remplacement d'acides biliaires par voie orale peut arrêter la progression de la maladie ou de prévenir les symptômes de se produire chez les individus asymptomatiques, le diagnostic précoce de CTX est extrêmement importante pour prévenir les complications de la maladie. Le succès du traitement à long terme d'un certain nombre d'individus identifiés comme affectés enfants ont été rapportés dans la littérature.
Le traitement avec l'acide chénodésoxycholique normalise la production de cholestanol.L'efficacité du traitement avec l'acide chénodésoxycholique peut être contrôlée avec des tests GC-MS pour confirmer une diminution de cholestanol dans le sang. Le traitement peut prévenir les symptômes chez les personnes asymptomatiques et arrêter la progression des symptômes de la maladie chez les personnes touchées. Après la progression significative de la maladie, le traitement ne renverse pas facilement les déficits neurologiques qui ont déjà eu lieu.
Il peut être efficace pour obtenir un médicament qui inhibe la HMG-CoA réductase, (une enzyme qui joue un rôle dans la création du cholestérol dans le foie), en liaison avec l'acide chénodésoxycholique. On craint que le traitement avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (mieux connu comme les statines) puisse stimuler l'activité des récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LDL), ce qui augmente l'absorption du cholestérol et potentiellement aggravation CTX. les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent également causer des dommages musculaires.
En Octobre 2009, la Food and Drug Administration américaine (FDA) ré-approuvé une artificiellement (synthétique) sous forme d'acide chénodésoxycholique connu sous le nom Chenodal® comme un traitement pour les calculs biliaires. Cependant, ce médicament est également utilisé comme traitement de première ligne pour traiter les personnes avec CTX. Chenodal a reçu une désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement de CTX aux États-Unis en 2010. Un programme d'aide aux patients, le Programme de soins Chenodal Total, peut aider les patients qui ont besoin d'une aide financière obtenir ce médicament. Le numéro du programme est 1.866.758.7068.
L’acide cholique, un autre acide biliaire, a également été utilisé pour traiter les jeunes enfants avec CTX. Cependant, l'acide cholique est généralement pas aussi efficace que l'acide chénodésoxycholique, mais ne manque les effets toxiques potentiels sur le foie (hépatotoxicité) parfois associée à l'acide chénodésoxycholique.
Le conseil génétique sera bénéfique pour les familles et les personnes touchées. Un traitement supplémentaire est symptomatique. Par exemple, la chirurgie de la cataracte est généralement nécessaire avant 50 ans.
Thérapies Investigational
Actuellement, il n'y a pas d'essais cliniques en cours menées pour CTX.
