L'anémie de Fanconi (FA)
Synonymes de l'anémie de Fanconi (FA)
• L'anémie aplasique avec des anomalies congénitales
• Pancytopénie congénitale
• Anémie aplastique constitutionnelle
• Fanconi pancytopénie
• Fanconi insuffisance médullaire globale
• de l'anémie de Fanconi, Estren-Dameshek Variant
• L'anémie de Fanconi, Type I (FA1)
Subdivisions de l'anémie de Fanconi
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation A (FANCA); FAA
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation B (FANCB); FACB
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation C (FANCC); FAC
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation D (FANCD); FACD
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation E (FANCE); VISAGE
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation F (FANF); FACF
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation G (FANG); FACG
• de l'anémie de Fanconi, groupe de complémentation H (FANH); FACH
Discussion générale
Résumé
L'anémie de Fanconi (FA) est un trouble génétique rare, dans la catégorie des hérités de la moelle osseuse syndromes de défaillance. La moitié des patients sont diagnostiqués avant l'âge de 10 ans, tandis qu'environ 10% sont diagnostiqués comme des adultes. Les premiers diagnostics sont facilitées chez les patients avec des malformations congénitales, telles que de petite taille, les pouces anormales et / ou des os radiaux, la pigmentation de la peau, de petites têtes, les yeux petits, les structures rénales anormales, et cardiaques et des anomalies squelettiques. La maladie est souvent associée à une carence progressive de toute la production de la moelle osseuse des cellules du sang, les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Les personnes atteintes ont un risque accru de développer un cancer des cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse appelée leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les tumeurs de la tête, le cou, la peau, le système gastro-intestinal ou des voies génitales. FA se produit également chez les mâles et les femelles, et se retrouve dans tous les groupes ethniques.Il est habituellement hérité comme un trouble génétique autosomique récessive, mais l'héritage lié à l'X a également été rapportée.
introduction
Il existe plusieurs sous-types de FA qui résultent de la succession de deux mutations du gène dans chacun des 15 gènes différents. La plupart des sous-types partagent les symptômes caractéristiques et les résultats.
FA est pas liée à la même chose que le syndrome de Fanconi, un trouble fonctionnel du rein rare.
Signes et symptômes
Les symptômes de la FA varient d'un cas à l'autre. symptômes identifiés comprennent une variété d'anomalies physiques, l'insuffisance de la moelle osseuse, et un risque accru de malignité. Anomalies physiques se révèlent normalement dans la petite enfance, mais dans de rares cas, les diagnostics sont faits à l'âge adulte. les problèmes de production de sang se développent souvent entre 6 et 8 ans. insuffisance de la moelle osseuse affecte éventuellement de la majorité des personnes touchées, bien que la progression et l'âge d'apparition varient. Les patients qui vivent à l'âge adulte sont susceptibles de développer la tête et du cou, gynécologique, et / ou le cancer gastro-intestinal à un âge beaucoup plus tôt que la population générale, si oui ou non ils avaient plus tôt des problèmes sanguins.
anomalies physiques
Au moins 60% des personnes atteintes de FA sont nés avec au moins une anomalie physique. Cela peut comprendre l'une des opérations suivantes:
-petite taille
-thumb et armer des anomalies: un supplément ou difforme ou les pouces et les doigts ou un rayon incomplètement développé ou manquant (un des os de l'avant-bras) manquant
anomalies -skeletal des hanches, la colonne vertébrale, ou nervures
problèmes structurels -kidney
pigmentation -skin (appelé café au lait spots)
-petite tête
-petit, croisé, ou les yeux largement espacés
-faible poids de naissance
difficultés -gastrointestinal
les organes reproducteurs chez les mâles -petits
-defects dans les tissus qui séparent les chambres du cœur
Les personnes souffrant d'anémie peuvent éprouver de la fatigue, un besoin accru de sommeil, la faiblesse, des étourdissements, de l'irritabilité, des maux de tête, la couleur pâle de la peau, difficulté à respirer, et les symptômes cardiaques.
Il peut y avoir des ecchymoses excessive suite à une blessure minime et des saignements spontanés des muqueuses, en particulier ceux des gencives et du nez.
Moelle osseuse Défaillance
La moelle osseuse est la substance spongieuse se trouve au centre des os longs du corps.La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges (érythrocytes), globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. Les cellules sont libérées dans la circulation sanguine pour voyager dans tout le corps l'exercice de leurs fonctions spécifiques. Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes permettent au corps pour former des caillots pour arrêter le saignement.
insuffisance de la moelle osseuse progressive présente généralement à l'âge de 10 et est généralement accompagnée de taux de plaquettes bas ou faible nombre de globules blancs. En âge de 40 ans à 50 ans, l'incidence estimée de l'insuffisance de la moelle osseuse comme le premier événement grave est plus de 50%.
Les personnes touchées développent de faibles niveaux de tous les éléments cellulaires de l'os de cellules et platelets- sang rouge et blanc marrow- qui peut conduire à ce qui suit:
niveau -Low de circulation des globules rouges - l'anémie
niveau -Low de globules blancs - leucopénie
niveau -Low de neutrophiles (un type de globules blancs) - neutropénie
niveau -Low de plaquettes - thrombocytopénie
Risque accru de malignité
Les personnes atteintes de FA ont un risque plus élevé que la population générale de développer certaines formes de cancer, y compris la leucémie myéloïde aiguë et les tumeurs solides spécifiques. Les personnes touchées peuvent sont à risque extrêmement élevé de développer un cancer affectant la région de la tête et du cou, tractus gastro-intestinal, de l'oesophage ou de régions gynécologiques. La plupart d'entre eux sont une forme spécifique de cancer, connu comme le carcinome épidermoïde. patients FA dont la moelle osseuse échec est traité avec des hormones mâles (appelées «androgènes») ont un risque accru de tumeurs du foie.
Dans environ 30 pour cent des cas associés au cancer, le développement d'une tumeur maligne précède un diagnostic de FA.
Causes
Les chromosomes dans les cellules des individus avec FA sont incapables de réparer l'acide désoxyribonucléique (ADN) des dommages, et donc casser et réorganiser facilement (instabilité chromosomique). L'ADN est le support du code génétique et des dommages à l'ADN est quotidienne normale. Dans la plupart des gens, les dommages à l'ADN est réparé. Toutefois, chez les personnes ayant FA, des pauses et des réarrangements se produisent plus souvent et leurs corps sont lents ou ne parviennent pas à réparer les dégâts.
Des mutations dans au moins 15 gènes peuvent causer des FA. Les protéines codées par ces gènes travaillent ensemble dans une voie commune appelée la voie FA qui va en service lorsque les dommages de l'ADN se produit. La voie FA envoie certaines protéines à la surface des dommages afin d'ADN peut être réparé et l'ADN peut continuer à être copié (répliqué). Huit protéines forment un complexe appelé le complexe de base FA, qui active deux gènes pour fabriquer des protéines, appelées FANCD2 et FANCI.L'activation de ces deux protéines apporte des protéines de réparation d'ADN dans la région d'altération de l'ADN.
Quatre-vingt à 90 pour cent des cas de FA sont dues à des mutations dans l'un des trois gènes, FANCA, FANCC et FANCG. Ces gènes fournissent des instructions pour produire des composants du complexe de base FA. Des mutations dans l'un des nombreux gènes associés au complexe de base FA causeront le complexe pour être non fonctionnel et perturbent l'ensemble du parcours FA. La perturbation de cette voie se traduit par une accumulation de lésions de l'ADN qui peuvent conduire à la mort cellulaire anormale ou d'une croissance cellulaire anormale. La mort des cellules se traduit par une diminution des cellules sanguines et des anomalies physiques associées à la FA. la croissance cellulaire non contrôlée peut conduire à l'apparition de la leucémie myéloïde aiguë ou d'autres cancers.
La plupart des cas de FA sont héritées dans un mode autosomique récessif. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal de chaque parent (bien que les anomalies dans les gènes peuvent être différents). Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais ne sera pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois passer un gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le gène de FANCB est situé sur le chromosome X, et provoque moins de 1 pour cent de tous les cas de FA. Ce gène FA est hérité comme un trait récessif lié à l'X.
maladies génétiques récessives liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est "désactivé" et tous les gènes sur ce chromosome sont inactivées. Les femmes qui ont un gène de maladie présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. les femelles porteuses habituellement ne présentent pas de symptômes de la maladie, car il est habituellement le chromosome X avec le gène anormal qui est «désactivé». Un mâle a un chromosome X et s'il hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il se développera la maladie. Les hommes souffrant de troubles liés à l'X passent le gène de la maladie à l'ensemble de leurs filles, qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25 pour cent à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, 25 pour cent de probabilité d'avoir un 25 pour cent de probabilité d'avoir un fils atteint de la maladie d'une fille non-support, et 25 pour cent de probabilité d'avoir un fils affecté.
Certains produits chimiques peuvent augmenter le risque de rupture chromosomique chez les individus avec FA et devraient être évités autant que possible. Ces produits chimiques comprennent la fumée de tabac, le formaldéhyde, les herbicides, et les solvants organiques tels que l'essence ou de diluant à peinture.
populations touchées
Le taux de FA d'incidence est estimée à environ 1 sur 136.000 naissances. Cette condition est plus fréquente chez les personnes d'ascendance juive ashkénaze, la population rom d'Espagne, et Sud-Africains noirs.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la FA. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les syndrome d'instabilité chromosomique: autosomiques récessif troubles héréditaires qui sont associés à une augmentation de rupture chromosomique et de l'instabilité génétique. Ces anomalies chromosomiques placent les personnes concernées à un risque plus élevé que la moyenne pour développer certains cancers, en particulier la leucémie. anomalies supplémentaires sont présents dans la plupart des cas. Les syndromes d'instabilité chromosomiques incluent le syndrome de Bloom, ataxie télangiectasie, syndrome de rupture Nijmegen, et xeroderma pigmentosum. (Pour plus d'informations sur ces troubles choisir le nom spécifique de trouble que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L’anémie aplastique acquise: une maladie rare causée par une insuffisance de la moelle osseuse profonde, presque complète. La moelle osseuse est la substance spongieuse se trouve au centre des os longs du corps. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges (érythrocytes), globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. Dans l'anémie aplastique acquise, une absence presque totale de cellules souches hématopoïétiques a finalement conduit à de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang et des plaquettes (pancytopénie). Les symptômes spécifiques associés à l'anémie aplastique acquise peut varier, mais incluent la fatigue, les infections chroniques, des étourdissements, une faiblesse, des maux de tête, et des épisodes de saignements excessifs. Bien que certains cas d'anémie aplasique acquises se produisent secondaire à d'autres troubles, les chercheurs pensent maintenant que de nombreux cas, le résultat d'un trouble du système immunitaire du patient, dans lequel le système immunitaire cible par erreur de la moelle osseuse (auto-immunité). Ceci est basé sur la réaction d'environ la moitié des patients à l'immunothérapie, si elle est ATG, la cyclosporine, des stéroïdes à forte dose ou le cyclophosphamide. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "anémie aplasique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome thrombocytopénique avec absence de radius, ou TAR: une maladie génétique rare qui est apparente à la naissance (congénitale). Le trouble est caractérisé par de faibles niveaux de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie), entraînant des épisodes hémorragiques potentiellement graves (hémorragie) principalement pendant la petite enfance. Autres résultats caractéristiques incluent l'absence (aplasie) de l'os sur le côté du pouce de l'avant-bras (de rayons) et parfois sous-développement (hypoplasie) ou l'absence de l'os sur le "pinky" côté de l'avant-bras (cubitus). D'autres anomalies peuvent également être présents, tels que des malformations structurelles du coeur (défauts cardiaques congénitales), les reins (rénaux) défauts et / ou un retard mental qui peuvent être secondaires à des épisodes de saignement dans le crâne (des hémorragies intracrâniennes) pendant la petite enfance. Le syndrome TAR est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "rayon de thrombocytopénie-absent» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La dyskératose congénitale, aussi connue comme le syndrome de Zinsser-Cole-Engman: une maladie génétique rare caractérisée par l'assombrissement et / ou de l'absence inhabituelle de la couleur de la peau (hyper / hypopigmentation), des changements anormaux dans les ongles (dystrophie), et des modifications dégénératives progressives de la muqueuse les membranes (leucoplasie) dans la bouche, et, rarement, l'anus ou de l'urètre. De nombreux patients ont des problèmes oculaires, y compris la déchirure due à un rétrécissement des conduits qui drainent les larmes. D'autres symptômes peuvent inclure la réduction des cellules et des plaquettes sanguines rouges et blancs dans le sang (pancytopénie), entraînant une défaillance de la moelle osseuse. Les personnes touchées peuvent également avoir un épaississement de la peau sur les paumes des mains et la plante des pieds, la transpiration excessive des paumes et des plantes, rares ou absents cheveux, les os fragiles, des testicules sous-développés, et des anomalies dentaires. Ce trouble peut être héréditaire ou se produisent de façon sporadique. X récessif lié est le modèle d'héritage le plus commun, mais autosomique dominant (un parent avec un gène muté passe à leur enfant) est commun, et autosomique récessive est rare. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "dyskératose congénitale" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
association VACTERL: une association non aléatoire de malformations congénitales qui affecte plusieurs systèmes d'organes. Le terme VACTERL est un acronyme avec chaque lettre représentant la première lettre de l'un des résultats les plus fréquemment observés chez les enfants atteints: (V) = anomalies vertébrales; (A) = atrésie anale; (C) = cardiaques (coeur) des défauts; (T) = fistule trachéo-oesophagienne; (E) = atrésie de l'œsophage; (R) = rénales (rein) des anomalies; (L) = anomalies des membres (y compris les pouces et les rayons). En plus des caractéristiques mentionnées ci-dessus, les enfants touchés peuvent également présenter des anomalies moins fréquentes, y compris les déficits de croissance et l'insuffisance de gain de poids et de croître au rythme attendu (retard de croissance). Dans certains cas, l'association acronyme VATER est utilisé.Fonctionnement mental et l'intelligence sont généralement pas affectés. La plupart des cas se produisent au hasard, sans raison apparente (sporadique). Cependant, au moins 5% des patients FA ont cette association. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "VACTERL" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les troubles suivants peuvent être associés aux FA des complications secondaires. Ils ne sont pas nécessaires pour établir un diagnostic différentiel.
Les syndromes myélodysplasiques (MDS): un groupe rare de maladies du sang qui se produisent à la suite d'un mauvais développement des cellules sanguines dans la moelle osseuse. Les trois principaux types de cellules sanguines (par exemple, les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes) sont affectées. Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes aident à la coagulation pour arrêter la perte de sang. Ces cellules sanguines mal développés ne parviennent pas à se développer normalement et entrer dans la circulation sanguine. En conséquence, les individus avec MDS ont des niveaux de cellules sanguines anormalement basses (chiffres de sang bas). Les symptômes généraux associés à MDS comprennent la fatigue, des étourdissements, une faiblesse, des ecchymoses et des saignements, des infections fréquentes, et des maux de tête. Dans certains cas, MDS peut évoluer vers l'insuffisance de la vie en danger de la moelle osseuse ou de développer dans une leucémie aiguë. La cause exacte de MDS est inconnue. Il n'y a pas certains facteurs de risque environnementaux. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome myélodysplasique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La leucémie aiguë myéloïde (LAM): une forme rare de cancer du sang qui commence dans les cellules qui se développent normalement dans certains types de globules blancs. La transition vers la leucémie est accompagnée d'aggravation de la fonction de la moelle et l'accumulation, d'abord dans la moelle et par la suite dans le sang, des cellules non développées "immatures" appelées blastes qui suppriment tout en restant la production de cellules de moelle osseuse. En conséquence, les complications de l'anémie, des saignements et une infection deviennent la vie en danger. Les cellules anormales (leucémiques) peuvent éventuellement se propager via la circulation sanguine à d'autres systèmes d'organes du corps. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «leucémie myéloïde aiguë» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de FA est faite sur la base d'une évaluation approfondie clinique, une histoire détaillée du patient, l'identification des résultats caractéristiques, et une variété de tests spécialisés.
Le test définitif pour FA à l'heure actuelle est un test chromosomique de rupture: certaines des cellules sanguines du patient sont traités, dans un tube à essai, avec un produit chimique qui réticule l'ADN. Les cellules normales sont capables de corriger la plupart des dommages et ne sont pas gravement touchés tandis que les cellules FA montrent marqué une rupture chromosomique. Il existe deux produits chimiques couramment utilisés pour ce test: DEB (diépoxybutane) et MMC (mitomycine C). Ces tests peuvent être effectués sur des cellules avant la naissance à partir de villosités choriales ou du liquide amniotique.
Des tests sanguins peuvent être effectués pour déterminer les niveaux de cellules et les plaquettes sanguines rouges et blancs. Les examens radiologiques peuvent révéler la présence et l'étendue des malformations squelettiques et anomalies structurelles internes.
De nombreux cas de FA ne sont pas diagnostiqués du tout ou ne sont pas diagnostiqués en temps opportun. FA doit être suspectée et testé dans tout nourrisson né avec les anomalies du pouce et des bras décrits précédemment. Toute personne développer une anémie aplasique à tout âge doit être testé pour FA, même si aucun d'autres défauts sont présents. Tout patient qui développe un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, gastro-intestinal ou le système gynécologique à un âge précoce avec ou sans antécédents de tabac ou d'alcool, doit être testé pour FA. De nombreux patients FA ne présentent pas d'autres anomalies. Il est essentiel de tester FA avant d'envisager transplantation de cellules souches pour l'anémie ou d'un traitement pour le cancer aplasique, les protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie standard peuvent être toxiques pour les patients FA.
Le test génétique est disponible pour l'ensemble des 15 gènes associés à la FA. les tests de complémentation se fait habituellement en premier afin d'identifier les FA gène est muté. L'analyse de séquence du gène approprié peut alors être effectuée afin de déterminer la mutation spécifique dans ce gène. Si une mutation est pas identifié, l'analyse suppression / duplication est cliniquement disponible pour les gènes associés à la FA.
L’analyse de mutation ciblée est disponible pour la mutation juive ashkénaze FANCC commune.
Essais cliniques / Travail Up
Pour établir l'étendue de la maladie chez un individu diagnostiqué avec FA, les évaluations suivantes sont recommandées au besoin:
Examen -Echographie des reins et des voies urinaires
test auditif -Formal
évaluation -Developmental (particulièrement important pour les tout-petits et les enfants d'âge scolaire)
-Referral Un ophtalmologiste, oto-rhino, endocrinologue, chirurgien de la main, un gynécologue (pour les femmes comme indiqué), gastroentérologue, urologue, dermatologue, chirurgien ORL, conseiller en génétique
-Évaluation Par un hématologue, d'inclure un examen complet du sang, l'hémoglobine foetale, et aspirez de la moelle osseuse pour la morphologie des cellules et à l'étude des chromosomes (cytogénétique), ainsi que la biopsie pour cellularité
typage -HLA des touchés individuels, frères et sœurs et les parents à l'examen de transplantation de cellules hématopoïétiques souches
-Full Typage sanguin
chimies -Blood (foie évaluation, du rein, de la thyroïde, des lipides, et l'état de fer)
thérapies standard
Traitement
Le traitement de la FA est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, chirurgiens, cardiologues, spécialistes des reins (de néphrologues), urologues, gastroentérologues, des spécialistes qui évaluent et traitent les problèmes d'audition (audiologistes et otolaryngologists), spécialistes de la vue et les autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un individu affecté.
Recommandations pour le traitement ont été convenues lors d'une conférence de consensus 2008:
-Androgen (Hormone mâle) administration: androgènes améliorer les numérations globulaires dans environ 50% des personnes atteintes de FA. La première réponse est observée dans les cellules rouges, avec une augmentation du taux d'hémoglobine se produit généralement dans le premier mois ou deux de traitement. Les réponses dans le nombre de cellules et de plaquettes compte blanc sont variables. réponses plaquettaires sont généralement incomplètes et ne peuvent pas être vus avant plusieurs mois de traitement. L'amélioration est généralement plus grande pour le nombre de globules rouges. Résistance à la thérapie peut se développer au fil du temps.
facteurs de croissance -Hematopoietic: stimulation des colonies de granulocytes facteur (G-CSF) peuvent améliorer le nombre de neutrophiles chez certains individus. Il est généralement utilisé uniquement pour le soutien lors de maladies intercurrentes.
la transplantation de cellules souches -Hematopoietic (HSCT): le seul traitement curatif pour les manifestations hématologiques de FA. Les cellules souches du donneur peuvent être obtenues à partir de moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang de cordon ombilical.
-Cancer Traitement: Le traitement des tumeurs malignes est difficile secondaire à la toxicité accrue associée à la chimiothérapie et la radiothérapie en FA. Des précautions doivent être obtenues auprès des centres expérimentés dans le traitement des patients atteints de FA.
La chirurgie peut être nécessaire pour corriger des malformations squelettiques telles que celles affectant les pouces et les os de l'avant-bras, malformations cardiaques, et des anomalies gastro-intestinales telles que la fistule trachéo-oesophagienne ou atrésie de l'oesophage, ainsi que atrésie anale.
Le conseil génétique est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.
