Déficit en cytochrome c oxydase
Synonymes de déficit en cytochrome c oxydase
• un déficit en complexe IV
• carence COX
• déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale complexe IV
Subdivisions du cytochrome C oxydase carence
• carence COX, bénigne infantile mitochondrial type de myopathie
• carence COX Type canadienne-française
• carence COX, infantile mitochondrial type de myopathie
• syndrome (subaiguë de nécrosante encéphalomyélopathie) Leigh
Discussion générale
Le déficit en cytochrome c oxydase est un trouble métabolique héréditaire très rare caractérisée par une carence de l'oxydase enzymatique du cytochrome C (COX), ou complexe IV, une enzyme essentielle qui est active dans les structures intracellulaires qui aident à réguler la production d'énergie (mitochondries). Insuffisance de la COX peut être limitée (localisé) dans les tissus des muscles squelettiques ou peut affecter plusieurs tissus, comme le cœur, les reins, le foie, le cerveau et / ou du tissu conjonctif (fibroblastes); dans d'autres cas, le déficit de la COX peut être généralisée (systémique).Quatre formes distinctes de Cytochrome C déficit Oxidase ont été identifé. La première forme de ce trouble est connue comme la carence COX, bénigne myopathie mitochondriale infantile. Les nourrissons affectés présentent un grand nombre des mêmes symptômes que ceux qui ont la forme infantile plus sévère de la maladie; cependant, parce que la carence COX est limitée (localisée) aux tissus des muscles squelettiques, ils ne possèdent généralement pas cardiaque ou dysfonction rénale. Dans le deuxième type de la maladie, connue sous le nom carence COX, la myopathie mitochondriale infantile, parce que la déficience de la COX affecte les tissus des muscles du squelette, ainsi que plusieurs autres tissus, la maladie peut être caractérisée par une faiblesse généralisée des muscles squelettiques (de myotonie), anomalies du cœur et des reins, et / ou des niveaux anormalement élevés d'acide lactique dans le sang (acidose lactique). Syndrome De Toni-Fanconi-Debre peut également être présent et peut inclure une soif excessive, une miction excessive, et l'excrétion excessive de glucose, des phosphates, des acides aminés, le bicarbonate, calcium et de l'eau dans l'urine. La troisième forme de carence COX, connue comme la maladie (subaiguë nécrosante de encéphalomyélopathie) Leigh, est considéré comme un (systémique) forme généralisée de la carence COX. La maladie de Leigh est caractérisée par une dégénérescence progressive du cerveau et de dysfonctionnement d'autres organes du corps, y compris le cœur, les reins, les muscles et le foie. Les symptômes peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises précédemment, la perte d'appétit, des vomissements, l'irritabilité, et / ou l'activité de saisie. Comme la maladie de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée; perte de tonus musculaire (hypotonie); et / ou des épisodes d'acidose lactique. Dans la quatrième forme de carence COX, connu comme la carence COX Type canadienne-française, le déficit COX affecte les tissus des muscles squelettiques, du tissu conjonctif, et, en particulier, le cerveau (maladie de Leigh) et le foie. Les nourrissons et les enfants touchés peuvent démontrer des retards de développement, des muscles diminuée tonalité (hypotonie), croisement des yeux (strabisme), la maladie de Leigh, et / ou des épisodes d'acidose lactique. La plupart des cas de carence COX sont hérités comme les maladies génétiques autosomiques récessives. Rarement, la carence COX survient à la suite d'une nouvelle ou héritée anomalie (mutation) dans un gène mitochondrial.
Signes et symptômes
Cytochrome C oxydase (COX) carence est un trouble métabolique héréditaire très rare caractérisée par un déficit de l'enzyme cytochrome C oxydase ou complexe IV.Cytochrome C oxydase est une enzyme essentielle qui est active dans les structures intracellulaires qui aident à réguler la production d'énergie (mitochondries). Quatre formes distinctes de Cytochrome C Oxidase carence ont été identifiés. La portée et la gravité des symptômes varie considérablement d'un cas à.
Dans la première forme de cette maladie, connue sous le nom de COX type de déficience bénigne myopathie mitochondriale infantile, la carence du cytochrome C oxydase peut être limitée (localisée) pour les tissus des muscles squelettiques. Par conséquent, bien que les nourrissons concernés peuvent présenter un grand nombre des mêmes symptômes que ceux associés à la forme infantile sévère de la maladie, le cœur et les reins ne sont pas affectés. Les nourrissons atteints de cette forme de la maladie peuvent connaître des épisodes caractérisés par la présence de taux anormalement élevés d'acide lactique dans le sang (acidose lactique). Si, des complications potentiellement mortelles non traitées (par exemple, insuffisance respiratoire) peuvent se produire. Avec le cas, un traitement intensif, la récupération de cette forme de carence COX peut se produire spontanément dans les premières années de la vie.
Dans la seconde forme de la maladie, COX type de déficience infantile myopathie mitochondriale, la carence du cytochrome C oxydase affecte les tissus des muscles squelettiques, ainsi que plusieurs autres tissus, comme le cœur, les reins, le foie, le cerveau, et / ou de tissu conjonctif (des fibroblastes). Les symptômes associés à cette forme de la maladie commencent généralement dans les trois à quatre premières semaines de vie. Ces symptômes peuvent inclure une faiblesse musculaire généralisée, ainsi que des problèmes cardiaques (cardiomyopathie) et un dysfonctionnement rénal.Les nourrissons atteints peuvent également échouer à prendre du poids au taux attendu (retard de croissance) et / ou présenter un cri faible; difficultés de succion, la déglutition et / ou à respirer; et / ou «floppiness» ou un faible tonus musculaire (hypotonie). En outre, les nourrissons atteints d'un déficit COX peuvent connaître des épisodes d'acidose lactique, éventuellement conduisant à une altération de la fonction respiratoire et les reins. D'autres symptômes peuvent résulter d'un défaut spécifique qui conduit au dé syndrome de Fanconi-Toni-Debré, une maladie qui provoque un dysfonctionnement rénal et implique l'excrétion urinaire excessive de glucose, des phosphates, des acides aminés, du bicarbonate, du calcium et de l'eau dans les reins. Les symptômes dus à un syndrome de Toni-Fanconi-Debre peuvent inclure une soif excessive (polydipsie) et une miction excessive (polyurie).
La maladie de Leigh, également connu sous le nom subaiguë nécrosante encéphalomyélopathie, est considérée comme un (systémique) forme généralisée de la carence COX. Cette forme de la maladie est caractérisée par une dégénérescence progressive du cerveau et de dysfonctionnement d'autres organes du corps, y compris le cœur, les reins, les muscles et / ou du foie. Les symptômes commencent généralement entre trois mois et deux ans. Les symptômes les plus prédominantes de la maladie de Leigh comprennent le cerveau et la moelle épinière (système nerveux central). Chez les nourrissons les plus touchées, les premiers signes visibles peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises antérieurement ou la perte de contrôle de la tête et de la faible capacité de succion. Ces symptômes peuvent être accompagnés d'une perte profonde d'appétit, vomissements, irritabilité, pleurs continus, et / ou l'activité de saisie possible. Si le début est plus tard dans l'enfance (c.-à-2 ans), les enfants affectés peuvent éprouver des difficultés à articuler les mots (dysarthrie) et la coordination des mouvements volontaires tels que la marche ou la course (ataxie). Auparavant, les aptitudes intellectuelles acquises peuvent diminuer et le retard mental peuvent également se produire. (Pour plus de détails plus complets sur ce trouble, s'il vous plaît voir le rapport de la maladie de NORD sur la maladie de Leigh. Pour obtenir ces informations, choisissez "Leigh" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Dans la quatrième forme de carence COX, connu comme la carence COX Type canadienne-française, la carence du cytochrome C oxydase affecte les tissus des muscles squelettiques, du tissu conjonctif (fibroblastes), et, en particulier, les tissus du cerveau (maladie de Leigh) et le foie. Cependant, les tissus du rein et du cœur démontrent une activité proche du cytochrome C oxydase normale. les nourrissons et les enfants touchés peuvent démontrer des retards de développement, le tonus musculaire diminuée (hypotonie), de légères anomalies faciales (légère dysmorphie faciale), la maladie de Leigh, croisement des yeux (strabisme), altération de la capacité à contrôler les mouvements volontaires (ataxie), l'accumulation de gras dans les et dégénérescence du foie (stéatose microvésiculaire), et / ou des épisodes d'acidose lactique, ce qui peut conduire à des complications potentiellement mortelles telles que l'insuffisance respiratoire et rénale.
Causes
Les chercheurs croient que la plupart des cas de cytochrome C oxydase carence sont hérités comme autosomique maladies génétiques récessives. (Par exemple, la recherche semble indiquer que la carence COX de type canadienne-française dispose d'un mode récessif.) Traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes, un reçu du père et un de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus portent 4-5 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
Rarement, la carence COX survient à la suite d'une nouvelle ou héritée mutation dans un gène mitochondrial. Mitochondries, trouvé par les centaines au sein de la plupart des cellules du corps, réguler la production d'énergie cellulaire et portent les modèles génétiques de ce processus au sein de leur propre ADN unique. C oxydase de cytochrome est composé de 13 sous-unités, dont trois sont censés être codées par l'ADN mitochondrial (ADNmt), tandis que les sous-unités restantes sont codées par l'ADN du noyau.
Les mutations affectant les gènes des mitochondries (ADNmt) sont hérités de la mère.ADNmt que l'on trouve dans les cellules de sperme est généralement perdu au cours de la fécondation. En conséquence, tout ADNmt humain vient de la mère. Une mère affectée transmettra la mutation à tous ses enfants, mais seulement ses filles passeront sur la mutation à leurs enfants. Certaines personnes touchées ont une nouvelle mutation de l'ADNmt qui n'a pas été hérité.
Comme les cellules se divisent, le nombre d'ADNmt normal et ADNmt muté sont distribués de façon imprévisible entre les différents tissus. Par conséquent, l'ADNmt muté accumule à des vitesses différentes entre les différents tissus dans le même individu. Ainsi, les membres de la famille qui ont la mutation identique dans l'ADNmt peuvent présenter une variété de différents symptômes et des signes à différents moments et à divers degrés de gravité.
Populations touchées
Le déficit en cytochrome c oxydase (COX) est un trouble métabolique très rare qui semble affecter les mâles et les femelles en nombre égal. Les taux d'incidence globale des diverses formes de la maladie (c.-à-formes myopathes mitochondriales infantiles et la maladie de Leigh) ne sont pas claires. Cependant, COX déficit de type canadien-français a été rapporté dans la population canadienne-française de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean du nord-est du Québec avec une incidence estimée de 1 à 2473 naissances.
Dans la plupart des cas des formes myopathes mitochondriales infantiles de ce trouble, l'apparition se produit dans le premier mois de vie. la maladie de Leigh se manifeste habituellement entre trois mois et deux ans. La carence COX Type canadienne-française tend également à se manifester pendant l'enfance ou l'enfance. Cependant, dans certains cas rares, les symptômes d'une carence COX ne peuvent pas se développer jusqu'à l'adolescence ou l'âge adulte.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la carence cytochrome C oxydase. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
Le syndrome MELAS, l'un d'un groupe de maladies rares connues comme encéphalomyopathies mitochondriales, est caractérisée par récurrentes, les épisodes d'AVC, comme dans lequel il y a des maux de tête soudains suivies par des vomissements et des convulsions. Une accumulation d'acide lactique dans le sang (acidose lactique) et la faiblesse musculaire, d'un côté du corps (hémiplégie) sont typiquement présents. Les symptômes visuels peuvent inclure la vision ou la cécité dans une moitié du champ visuel (hémianopsie) et / ou la cécité altération due à des lésions dans la région du cerveau impliquée avec la vision (cécité corticale). Le syndrome MELAS est pensé pour être hérité en raison de changements anormaux dans le matériel génétique (mutation) trouvés dans les mitochondries (ADNmt). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "MELAS" comme votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Kearns-Sayre est une maladie neuromusculaire rare caractérisée par trois conclusions principales: la paralysie progressive de certains muscles oculaires (de ophtalmoplégie externe progressive chronique [CPEO]); accumulation anormale de couleur (pigmenté) matériel sur la membrane nerveuse riches qui tapissent les yeux (atypique rétinite pigmentaire), conduisant à une inflammation chronique, la dégénérescence progressive et usure de certaines structures oculaires (dégénérescence pigmentaire de la rétine); et les maladies cardiaques (cardiomyopathie), comme un bloc cardiaque. D'autres résultats peuvent inclure une faiblesse musculaire, une petite taille, une perte auditive, et / ou ayant une déficience capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) en raison de problèmes affectant la partie du cerveau (cervelet).Syndrome de Kearns-Sayre appartient (en partie) à ce groupe de maladies neuromusculaires rares appelés encéphalomyopathies mitochondriales. Dans ces troubles, le nombre anormalement élevé de mitochondries défectueuses sont présents.Dans environ 80 pour cent des cas de syndrome de Kearns-Sayre, les tests révéleront manquants matériel génétique (suppressions) impliquant l'ADN unique dans les mitochondries (ADNmt). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Kearns-Sayre" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome MERRF (épilepsie myoclonique associée à des fibres en haillons-rouge) est l'un d'un groupe de maladies neuromusculaires rares appelées encéphalomyopathies mitochondriales. Le symptôme le plus caractéristique du syndrome MERRF est des crises myocloniques, qui sont généralement brèves et soudaines, des spasmes saccadés qui peuvent affecter les bras et les jambes (membres) ou le corps entier. Une déficience dans la capacité à coordonner les mouvements (ataxie), ainsi que l'accumulation d'acide lactique dans le sang (acidose lactique) peut également être présent chez les individus affectés. La difficulté à parler (dysarthrie), atrophie optique, une petite taille, une perte auditive, la démence, et des secousses involontaires des yeux (nystagmus) peuvent également se produire. Le syndrome merrf est pensé pour être hérité en raison de changements anormaux dans le matériel génétique (mutations) trouvés dans les mitochondries (ADNmt). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "MERRF" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
La cardiomyopathie dilatée (DCM) qui peut conduire à une insuffisance cardiaque a également été liée à une carence COX. En raison des exigences de haute énergie du cœur, le rôle de la COX dans l'approvisionnement énergétique mitochondrial est critique pour la fonction cardiaque. Bien que DCM a étiologies diverses, la preuve de la carence COX a été rapporté dès 1990. Des études ultérieures ont décrit des mutations génétiques COX fonctionnellement importants associés au DCM. Les biopsies cardiaques de personnes ayant trouvé DCM réduit l'expression de la COX (sous-unité IV ARNm et protéine) qui corrélée à une diminution de la fonction cardiaque. La pertinence et l'importance de la carence COX dans le domaine de DCM, cependant, attend d'autres études plus définitives.
Il existe des troubles mitochondriaux supplémentaires qui peuvent être caractérisées par des symptômes semblables à ceux qui sont associés à une déficience de la COX.(Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez «mitochondries» comme votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Le déficit en cytochrome c oxydase (COX) peut être diagnostiquée après la naissance (postnatal) sur la base d'une évaluation approfondie clinique, des résultats caractéristiques, une histoire détaillée du patient, et une variété de tests spécialisés.Selon la littérature médicale, un diagnostic de la carence COX doit être envisagée chez les nourrissons ou les enfants qui présentent des épisodes d'acidose lactique.
Des études de laboratoire spécialisées peuvent être réalisées pour aider à confirmer un tel diagnostic, y compris les tests enzymatiques (dosages) de cellules du tissu conjonctif (fibroblastes) qui peuvent révéler une activité réduite de l'enzyme cytochrome C oxydase. En outre, les études de biopsies musculaires peuvent révéler "fibres haillons rouge" (une frappe, une anomalie unique de tissu musculaire qui est apparent lorsqu'on les examine sous un microscope) qui démontrent des niveaux nettement réduits d'activité COX ainsi que des altérations ou des anomalies de la structure mitochondriale. D'autres tests de laboratoire peuvent inclure des techniques de coloration spécialisées qui révèlent que les sous-unités de l'enzyme COX sont affectées.
Chez les nourrissons avec COX type de déficience infantile myopathie mitochondriale qui présentent aussi de syndrome Toni-Fanconi-Debre, des études de laboratoire peuvent révéler des signes de dysfonctionnement rénal, y compris des niveaux anormalement élevés de glucose, des phosphates, des acides aminés, bicarbonate, calcium, et de l'eau dans le sang.
Le diagnostic de la forme de la maladie de Leigh d'une carence COX peut être facilité par des techniques d'imagerie de pointe. La tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau peuvent révéler des anomalies de certaines zones du cerveau (par exemple, le tronc cérébral, cervelet, noyaux gris centraux).Pendant le balayage CT, un ordinateur et les rayons X sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe transversale de la structure des tissus du cerveau. Au cours de l'IRM, un champ magnétique de champ des ondes radio et sont utilisées pour créer des images en coupe du cerveau. En outre, des études de laboratoire peuvent révéler une réduction générale de l'activité oxydase enzyme cytochrome C dans les tissus des cellules du cerveau, des muscles squelettiques, du tissu conjonctif (fibroblastes), le cœur, le foie et les reins. Les tests de laboratoire peuvent également démontrer des niveaux élevés de déchets acides dans le sang (acidose lactique).
Chez les personnes présentant un déficit COX de type canadien-français, des études en laboratoire et des tests d'imagerie de pointe peut révéler des résultats caractéristiques de la forme de la maladie de Leigh de la carence COX. En outre, des essais enzymatiques peuvent démontrer que la gravité de la réduction de l'activité du cytochrome C oxydase enzyme varie considérablement dans les différentes cellules de tissu. Par exemple, alors que les analyses peuvent révéler des niveaux pratiquement normaux d'activité de la COX dans le coeur et les reins, l'activité enzymatique de la COX peut être d'environ 50 pour cent de la normale dans les muscles squelettiques et les cellules du tissu conjonctif (fibroblastes) ainsi fortement réduits dans les cellules du cerveau et les tissus du foie. En outre, des études d'imagerie ou d'autres tests peuvent révéler une accumulation anormale grasse à l'intérieur et la dégénérescence du foie (stéatose microvésiculaire).
Le test génétique est disponible pour identifier certaines des mutations de gènes nucléaires et mitochondriaux associés à une carence COX.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement de toutes les formes de carence COX est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes qui peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et globalement les traitements d'un enfant affecté. Ces spécialistes peuvent inclure les pédiatres; les médecins qui diagnostiquent et traitent des anomalies des reins (néphrologue), le système musculo - squelettique (des orthopédistes), le cœur (cardiologues), les poumons (pneumologues), système nerveux (neurologues), et / ou hépatiques (hépatologues); et / ou d’autres professionnels de la santé. Dans le cas de lamyopathie mitochondriale bénigne infantile, il est important que le diagnostic précoce et un traitement intensif être poursuivis jusqu'à la guérison spontanée est réalisée.
Le conseil génétique est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
