Le déficit en sépiaptérine réductase
Synonymes de déficit en sépiaptérine réductase
• Dopa sensible dystonie due à une carence en sépiaptérine réductase
• SRD
• SPR Deficiency
Discussion générale
Résumé
Le déficit en sépiaptérine réductase est une maladie génétique rare qui se caractérise par des niveaux anormalement bas de certains neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs sont des substances chimiques qui modifient, amplifient ou transmettent l' influx nerveux d'une cellule nerveuse à l' autre, ce qui permet aux cellules nerveuses de communiquer. La sévérité de la carence en réductase sépiaptérine peut varier d'un trouble du mouvement doux à une extrémité à grave maladie neurologique, progressive à l'autre. Les symptômes communs incluent le manque de tonus musculaire (hypotonie), salivation, perte de coordination, des mouvements anormaux, retard moteur et le développement du langage (c. -à des retards dans l'atteinte de jalons de développement), et / ou dystonie. La dystonie est un terme général pour un groupe de troubles musculaires, généralement caractérisé par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps en mouvements et positions (postures) anormales, parfois douloureuses,. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Le diagnostic et le traitement rapide peuvent réduire ou potentiellement prévenir de graves dommages neurologiques irréversibles. Les enfants présentant un déficit en réductase sépiaptérine peuvent montrer une réponse dramatique et une amélioration soutenue lors d'un traitement par la lévodopa. La lévodopa est un produit chimique qui est convertie en dopamine, une substance chimique du cerveau qui sert de neurotransmetteur. Certains individus présentent avantage d' un traitement avec addition de 5-HTP, d' un précurseur de neurotransmetteur qui est converti en sérotonine. Sépiaptérine carence en réductase est causée par des mutations dans le SPR gène et est hérité comme un trouble autosomique récessif.
introduction
Le déficit en sépiaptérine réductase peut être classée comme une forme de dystonie, un trouble du neurotransmetteur pédiatrique ou d'un trouble de déficit en tétrahydrobioptérine. Le trouble est parfois désigné comme une forme de dopa-sensible dystonie. Cependant, la dystonie est pas toujours présent dans l'enfance et ne peut pas être un symptôme universel afin que ce terme ne peut appliquer à tous les cas. Les symptômes non spécifiques de cette condition peuvent être diagnostiqués à tort comme la paralysie cérébrale.
Signes et symptômes
Bien que les chercheurs ont été en mesure d'établir un syndrome clair avec caractéristique ou symptômes «de base», beaucoup sur la carence en réductase sépiaptérine est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influencent le trouble empêchent les médecins de développer une image précise des symptômes et le pronostic associés. Par conséquent, il est important de noter que les personnes concernées peuvent ne pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les parents devraient parler au médecin de leurs enfants et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Les symptômes et la gravité spécifiques associés à une carence en réductase sépiaptérine peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Certains individus développent de graves, la désactivation de déficits moteurs et cognitifs;d'autres ne ressentent des symptômes bénins qui peuvent passer inaperçues, et ne peuvent être diagnostiqués après la maladie est identifiée dans un membre de la famille plus sévèrement touchés. Un diagnostic rapide et le traitement précoce de la carence en réductase sépiaptérine est essentielle pour réduire ou potentiellement empêcher des dommages neurologiques progressifs.
Les symptômes habituellement apparaissent dans la première année de vie. Certains nourrissons peuvent présenter une microcéphalie, une condition définie comme ayant une circonférence de la tête plus petite que normalement on pouvait s'y attendre fondée sur l'âge et le sexe. Les symptômes communs incluent la dystonie, les retards dans la réalisation des étapes de développement (retards de développement), y compris les retards dans le développement moteur et de la parole, le tonus musculaire réduite (hypotonie axiale), et des mouvements anormaux des yeux qui peuvent aller de brève enroulement vers le haut des yeux aux crises oculogyres, dans lequel les yeux roulent vers le haut pendant une période de temps prolongée.
Dans certains cas, certains symptômes peuvent devenir nettement pire ou plus prononcé dans l'après-midi et le soir que le matin (de fluctuation diurne). La dystonie est pas toujours présent au cours de la petite enfance et peut se développer plus tard dans l'enfance. Certaines personnes peuvent ne pas développer la dystonie ou seulement l'expérience de la dystonie légère qui peut passer inaperçue dans la petite enfance. En général, les symptômes les plus courants dans l'enfance ne sont pas spécifiques et peuvent se produire dans de nombreux troubles neurologiques différents, ce qui rend difficile d'obtenir un diagnostic correct.
Certains enfants atteints développent une déficience intellectuelle tandis que d'autres développent des troubles d'apprentissage légers ou modérés. Les troubles du sommeil particulièrement la somnolence diurne excessive (de hypersomnie), bave, et les symptômes psychologiques, y compris l'anxiété, l'irritabilité et l'hyperactivité peut aussi se produire.
Les réflexes exagérés (de hyperréflexie) et le tonus musculaire dépassant les bras et les jambes de sorte qu'ils peuvent être raides et difficiles à déplacer (branche hypertonie) sont également relativement courantes. Les symptômes moins fréquents comprennent la difficulté à parler (dysarthrie), mouvements de la langue anormales, et des anomalies du système nerveux autonome. Le système nerveux autonome contrôle les processus corporels involontaires ou automatiques. La transpiration excessive serait un exemple d'un signe autonome de la maladie.
Certains individus développent des symptômes qui ressemblent à ceux observés dans la maladie de Parkinson, qui est parfois désigné sous le parkinsonisme. Ces symptômes comprennent des tremblements, une lenteur anormale des mouvements (bradykinésie), une rigidité musculaire ou de la rigidité, et une incapacité à utiliser les muscles du visage pour exprimer des émotions (facies masqués).
Causes
carence en sépiaptérine réductase est causée par des mutations dans le SPR gène. Les gènes fournissent des instructions pour créer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène deproduit, le produit protéique peut être défectueuse, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.
Les enquêteurs ont déterminé que le SPR gène est situé sur le bras court (p) du chromosome 2 (2p13.2). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d' autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 2p13.2» se réfère à la bande 13,2 sur le bras court du chromosome 2.
Dans la plupart des cas, des mutations dans le SPR gène sont hérités comme les traits autosomiques récessives. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite d' une anomalie dans le même gène de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents , est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir desgènes normaux des deux parents et d' être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le SPR gène contient des instructions pour la création (encodage) l'enzyme sépiaptérine réductase, qui est la troisième (et dernière) enzyme nécessaire à la création (synthèse) de la tétrahydrobioptérine. Des mutations dans le gène résulte SPR des niveaux déficients de l' enzyme fonctionnelle sépiaptérine réductase et, par conséquent, laproduction irrégulière ou insuffisante de la tétrahydrobioptérine, un composé naturel qui agit comme cofacteur. Un cofacteur est une substance non protéique dans le corps qui augmente ou est nécessaire pour le bon fonctionnement de certaines enzymes.Lorsque tétrahydrobioptérine est déficient, l'équilibre chimique dans le corps est bouleversé. Tétrahydrobioptérine a plusieurs fonctions dans le corps , y compris aider à la décomposition ou de traitement de certains acides aminés. Tétrahydrobioptérine est également nécessaire pour le bon développement des neurotransmetteurs d'amines tels que les catécholamines (ie la dopamine, la noradrénaline ou l' adrénaline) et de lasérotonine. Les catécholamines sont essentiels pour le bon fonctionnement de certains processus du cerveau en particulier ceux qui contrôlent le mouvement. La sérotonine, aide à réguler l' humeur, l' appétit, la mémoire, les cycles de sommeil, et certaine fonction musculaire.
populations touchées
La carence en sépiaptérine réductase est une maladie extrêmement rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Plus de 40 cas ont été décrits dans la littérature médicale. L'incidence exacte ou la prévalence est inconnue. Parce que les cas peuvent aller non diagnostiqués ou mal diagnostiquée, la détermination de la fréquence réelle de la maladie dans la population générale est difficile.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la carence en sépiaptérine réductase. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de Segawa est une maladie génétique rare caractérisée par une manière désordonnée ou maladroite de la marche (de démarche anormale) et la dystonie. La dystonie est un terme général pour un groupe de troubles musculaires généralement caractérisé par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions (postures). La dystonie dans le syndrome de Segawa affecte généralement les jambes, mais certains enfants peuvent développer d' abord dystonie dans les bras. Dans certains cas, le plus souvent chez lesadolescents et les adultes, les symptômes du syndrome Segawa peuvent devenir nettement pire ou plus prononcé dans l'après - midi et le soir que le matin (fluctuation diurne). Les symptômes du syndrome Segawa habituellement deviennent apparents par environ six ans. Intelligence est pas affectée. Les enfants atteints du syndrome de deSegawa montrent généralement une amélioration spectaculaire et soutenue lors d'untraitement par la lévodopa. La lévodopa est un acide aminé qui est convertie en dopamine, une substance chimique du cerveau qui sert de neurotransmetteur.Dopamine est déficiente chez les enfants atteints du syndrome de Segawa. La maladie est causée par des mutations du GCH1 gène. La GCH1 mutation du gène est hérité comme un trait autosomique dominant. Il existe des troubles métaboliques supplémentaires qui ont été identifiés dans lequel certaines déficiences enzymatiques du métabolisme perturbé résultant d'un neurotransmetteur ou neurotransmetteurs. Ces troubles comprennent un déficit en tyrosine hydroxylase, aromatique L-amino carence en acide décarboxylase, succinique semialdéhyde déshydrogénase (SSADH), et les troubles du déficit en tétrahydrobioptérine. Bien que les symptômes neurologiques et neuromusculaires associés peuvent varier, ces troubles peuvent présenter certaines caractéristiques qui sont similaires à celles qui sont associées à une carence en sépiaptérine réductase. Ces anomalies peuvent inclure anormalement faible tonus musculaire (hypotonie), les retards dans l'acquisition des compétences nécessitant la coordination des activités physiques et mentaux (retard psychomoteur), membre de la dystonie, de l'irritabilité, des mouvements oculaires anormaux, et / ou d'autres symptômes et les résultats. Les preuves suggèrent qu'il peut y avoir d'autres troubles métaboliques actuellement non identifiés résultant du métabolisme perturbé des neurotransmetteurs.
La paralysie cérébrale est un terme général qui couvre un groupe de troubles qui impliquent une insuffisance du contrôle musculaire ou de coordination résultant d'une blessure au cerveau au cours de ses premiers stades de développement (les stades foetaux, périnatales ou la petite enfance). Il peut y avoir des problèmes associés à des mouvements involontaires, la vision, l'ouïe, les compétences de communication, les niveaux de perception, l'intelligence et des convulsions. Les individus atteints de paralysie cérébrale éprouvent souvent des retards dans l'atteinte de jalons de développement. Les symptômes spécifiques associés à la paralysie cérébrale varient considérablement d'un cas à.
Diagnostic
Le diagnostic de la déficience en sépiaptérine réductase est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés. Contrairement à d'autres troubles du déficit en tétrahydrobioptérine, la carence en réductase sépiaptérine est pas associée à des niveaux élevés de phénylalanine et, par conséquent, ne sera pas détectée lors du dépistage néonatal.
Essai clinique et traitement conclusif
Un diagnostic peut être effectué après l'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR), qui peuvent démontrer de faibles niveaux de sous-produits (métabolites) de la dégradation (métabolisme) des neurotransmetteurs tels que le 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA) et homovanillique acide (HVA). Chez les personnes présentant un déficit en réductase sépiaptérine, étude de CSF permettra également de montrer des niveaux élevés de bioptérine et dihydrobioptérine, qui sont ptérines. Les ptérines sont les sous-produits du métabolisme de la tétrahydrobioptérine.
Un autre test rarement utilisé qui peut indiquer le trouble est un dosage enzymatique, qui est un test qui peut démontrer une faible activité de l'enzyme sépiaptérine réductase dans des cellules spécialisées appelées fibroblastes.
Le test génétique peut confirmer un diagnostic. Le test génétique peut détecter desmutations dans le SPR gène connu pour causer une carence en réductase sépiaptérine, mais est uniquement disponible en tant que service de diagnostic dans les laboratoires spécialisés.
thérapies standard
Traitement
La détection rapide et le traitement précoce de la carence en réductase sépiaptérine est essentielle dans la réduction ou la prévention de la, des dommages neurologiques irréversibles potentiellement grave qui peut se produire dans les cas graves. L'objectif du traitement est de rétablir le bon équilibre des neurotransmetteurs dans le cerveau. Les individus affectés sont d'abord traités avec de faibles taux d'un précurseur chimique ou d'un neurotransmetteur appelé lévodopa (L-dopa) qui est converti en un neurotransmetteur, la dopamine, par les enzymes du foie et du cerveau. La dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, de sorte que les personnes touchées reçoivent également un second médicament (habituellement carbidopa) pour empêcher la conversion de la L-dopa en dopamine avant de pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique est un réseau de protection des vaisseaux sanguins et des cellules qui permettent à certains matériaux d'entrer dans le cerveau, tout en conservant d'autres matériaux destination.
La réponse au traitement L-dopa varie selon les individus concernés. Certaines personnes réagissent rapidement et complètement à la thérapie L-dopa voir une amélioration significative des symptômes. Dans d'autres, la réponse peut prendre du temps et de l'amélioration est vu progressivement en quelques mois. L-dopa est particulièrement efficace dans le traitement des troubles du mouvement associés à une déficience en sépiaptérine réductase, avec une amélioration des symptômes survenant dans les heures de traitement dans certains cas. L'impact sur les problèmes cognitifs est moins cohérente. Dans certains cas, la dose de L-dopa utilisé pour traiter un individu affecté peut être nécessaire d'ajuster la dose jusqu'à ce qu'une peut être obtenue qui traite efficacement la maladie. Chez les personnes qui ne répondent pas à ce traitement, un autre précurseur de neurotransmetteurs tels que le 5-hydroxy-tryptophane peut être ajouté au régime de traitement (thérapie de combinaison). Dans la plupart des cas, un traitement supplémentaire avec des précurseurs de neurotransmetteurs est nécessaire pour la vie.
Certaines personnes peuvent développer un effet secondaire du traitement L-dopa appelé dyskinésie, qui se réfère à des mouvements involontaires anormaux lors de l'exécution des mouvements volontaires (dyskinésie). La dyskinésie disparaît si la dose de L-dopa est abaissée; lorsque la dose est progressivement augmentée par la suite, la dyskinésie habituellement ne réapparaît pas.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien.
