Maternellement Hérité Syndrome Leigh et le syndrome NARP
Les synonymes du syndrome de Leigh maternellement hérité et le syndrome NARP
• syndrome MILS-NARP
Subdivisions du syndrome de Leigh maternellement hérité et le syndrome NARP
• le syndrome de Leigh maternellement hérité (MILS)
• le syndrome de Leigh ADNmt associé
• neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (PNRA)
Discussion générale
Résumé
Le syndrome maternellement hérité Leigh (MILS) et la neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (PNRA) sont des troubles multisystémiques génétiques rares qui font partie d'un spectre ou un continuum de la maladie causée par des anomalies affectant la production d'énergie mitochondriale. NARP se caractérise par une maladie nerveuse affectant les nerfs en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique), une altération de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), une affection oculaire appelée rétinite pigmentaire (RP), et une variété d'autres anomalies. MILS est généralement un trouble mitochondrial plus grave qui devient souvent apparente pendant l'enfance ou l'enfance et se caractérise par une maladie du cerveau (encéphalopathie), des niveaux élevés d'acide lactique dans le corps (acidose lactique), des convulsions, une maladie cardiaque (cardiomyopathie), la respiration (respiratoire ) des anomalies et des retards de développement. Les symptômes et la gravité de ces troubles spécifiques à chaque individu peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre et même parmi les membres de la même famille.
MILS et le syndrome NARP sont maternellement hérités maladies mitochondriales.Elles sont causées par des mutations spécifiques affectant le gène mitochondrial connu comme le gène ATPase 6. Lorsque les individus ont plus de 90 pour cent de l'ADN mitochondrial muté (ADNmt) dans leurs cellules, ils sont classés comme ayant MILS et non le syndrome NARP. La plupart des personnes atteintes du syndrome NARP ont 70-80 pour cent des ADNmt muté. Dans certaines familles, un individu peut avoir le syndrome NARP, tandis qu'un autre individu est diagnostiqué avec MILS. (Pour plus d'informations sur l'ADNmt voir la section Causes ci-dessous.)
introduction
Les troubles mitochondriaux sont caractérisés par des mutations qui affectent les parties de la cellule qui libèrent l'énergie (mitochondries). Les maladies mitochondriales entravent souvent la capacité des cellules affectées à décomposer les aliments et de l'oxygène et de produire de l'énergie. Dans la plupart des troubles mitochondriaux, un nombre anormalement élevé de mitochondries défectueuses sont présentes dans les cellules du corps. Les maladies mitochondriales affectent souvent plus d'un système d'organes du corps. Le syndrome de NARP a été identifié dans la littérature médicale en 1990. Le syndrome de Leigh a été signalé pour la première dans la littérature médicale en terme 1951.le "Syndrome Leigh" représente une constellation clinique des symptômes et motif d'IRM caractéristique et peut se produire en raison de nombreuses métabolique et causes génétiques dont les troubles mitochondriaux sont les plus communs. MILS est l'une des nombreuses causes de syndrome de Leigh.
Signes et symptômes
Les symptômes de ce spectre de la maladie peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Certaines personnes peuvent avoir aucun symptôme apparent (asymptomatique) ou seulement des symptômes bénins; d'autres personnes peuvent avoir de graves complications potentiellement mortelles, même pendant la petite enfance, dans certains cas de MILS. La gravité des symptômes est souvent corrélé à la quantité d'ADNmt muté dans les cellules. En général, l'ADNmt muté plus, les pires symptômes.
Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Affectés individuelle et / ou leurs familles devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
Neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (PNRA) SYNDROME
Les personnes atteintes du syndrome NARP affichent une combinaison des symptômes suivants. L'apparition des symptômes est souvent au cours de la petite enfance. Les personnes atteintes du syndrome NARP peuvent rester stables pendant des années.Cependant, ils éprouvent souvent des épisodes de détérioration généralement associée à une maladie virale.
Les symptômes communs associés au syndrome NARP comprennent une altération de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), des migraines, desconvulsions, des troubles d' apprentissage, et des retards dans la réalisation des étapes de développement tels que assis, ramper, ou en marchant (retards de développement). Les
personnes atteintes du syndrome NARP aussi une maladie affectant les nerfs qui setraduit par une perte de sensation (neuropathie sensorielle). Les personnes touchées peuvent développer une faiblesse musculaire affectant les bras et les jambes, affectant en particulier les muscles des bras et des cuisses (proximale de faiblesse musculaire).
Les personnes touchées ont également les yeux (oculaires) symptômes. Le premier symptôme oculaire est généralement le sel-poivre et la rétinopathie, une condition où les taches colorées forment sur la membrane qui tapisse les yeux (rétine) lui donnant un "sel et poivre" apparence. Les personnes touchées finissent par développer une rétinite pigmentaire (RP). RP est un terme général pour un groupe de troubles de la vision qui provoquent la dégénérescence progressive de la rétine entraînant une déficience visuelle. RP commence habituellement par la difficulté à voir la nuit, pour aboutir finalement à la cécité nocturne. Les symptômes oculaires supplémentaires comprennent, mouvements rapides involontaires des yeux (nystagmus) et les élèves lents.
D'autres symptômes ont été rapportés chez les personnes atteintes du syndrome NARP, y compris la perte d'audition, la paralysie progressive de certains muscles oculaires (ophtalmoplégie externe progressive), des anomalies de la conduction cardiaque tels que le bloc du cœur, et un trouble de l'anxiété légère. Les personnes touchées peuvent éventuellement développer une démence. staturale a également été rapportée.
L'accumulation anormale d'acide lactique dans le sang (acidose lactique), qui est une conclusion commune dans les troubles mitochondriaux, se produit rarement dans le syndrome NARP.
LEIGH SYNDROME hérité de la mère (MILS)
MILS est souvent apparent au cours des trois premiers mois à un an de vie. Cependant, le début peut se produire à tout moment de la naissance à l' âge adulte. Apparition plus tard est souvent associée à une progression plus lente des symptômes. De nombreux cas de MILS premier deviennent apparents suite à une infection virale.
Les symptômes spécifiques et la gravité de la MILS peuvent varier considérablement d' un individu à l'autre. En général, le syndrome de Leigh, qui est également connu comme infantile nécrosante encéphalopathie, est une maladie neurodégénérative progressive.Si le début est pendant la petite enfance, les premiers signes peuvent être une faible capacité de succion et la perte de contrôle de la tête. Les premiers symptômes supplémentaires peuvent inclure une perte profonde de l' appétit, des vomissements récurrents, l' irritabilité, l' activité continue de pleurer et éventuelle saisie. Les retards dans l' atteinte de jalons de développement peuvent également se produire.
Les personnes touchées peuvent développer une décompensation, qui est l'incapacité d'un système d'organes pour compenser la maladie ou d'une déficience. Dans MILS, décompensation se produit au cours d'une maladie et est généralement associée à la perte progressive des capacités nécessitant la coordination de l'activité mentale et musculaire (régression psychomotrice).
Lorsque l'apparition de la maladie est plus tard pendant l'enfance, l'ataxie ou la difficulté articuler les mots (dysarthrie) peuvent être les premiers signes. L’ataxie peut causer des enfants affectés apparaissent maladroit ou instable. Comme mentionné ci-dessus, les enfants touchés peuvent également perdre précédemment acquis des compétences intellectuelles et la déficience intellectuelle peuvent se produire. La détérioration neurologique progressive associée à MILS peut être caractérisée par des symptômes supplémentaires, y compris une faiblesse musculaire généralisée, le manque de tonus musculaire (hypotonie), des tremblements, des troubles du mouvement tels que la chorée (rapide, involontaire, mouvements saccadés), des convulsions, des spasmes infantiles, et la spasticité, un affection caractérisée par des spasmes musculaires involontaires qui se traduisent par des mouvements lents et raides des jambes. La dystonie peut également se produire. La dystonie est un groupe de troubles neurologiques caractérisés par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps dans anormales, parfois douloureuses, les mouvements et positions.
Les personnes atteintes de MILS peuvent développer une variété d'anomalies respiratoires, y compris l'arrêt temporaire de la respiration spontanée (apnée), difficulté à respirer (dyspnée), anormalement respiration rapide (hyperventilation), et / ou les modes de respiration anormaux. Certains nourrissons peuvent également éprouver des difficultés à avaler (dysphagie). Les problèmes visuels peuvent inclure des mouvements anormalement rapides des yeux (nystagmus), les élèves lents, les yeux croisés (strabisme), la paralysie de certains muscles oculaires (ophtalmoplégie), la détérioration des nerfs des yeux (atrophie optique), et / ou une déficience visuelle conduisant à la cécité .
MILS peut également affecter le cœur. Certains enfants atteints de ce trouble peuvent avoir l' élargissement anormal du coeur (cardiomyopathie hypertrophique) et laprolifération de la membrane fibreuse qui sépare les différentes cavités du cœur (hypertrophie septale asymétrique). Maladie affectant les nerfs en dehors du système nerveux central (neuropathie périphérique) peut éventuellement se produire, ce quiprovoque une faiblesse progressive des bras et des jambes. Les
épisodes de l' acidose lactique peut se produire et sont caractérisés par des niveaux anormalement élevés d'acide lactique dans le sang, le cerveau et d' autres les tissus du corps.
Dans certains cas, des complications potentiellement mortelles, souvent secondaires à cœur ou des anomalies respiratoires, peuvent se développer. Dans certains cas de MILS, ces complications peuvent se développer en trois ans.
Causes
MILS et le syndrome NARP sont associés à des changements (mutations) dans le matériel génétique trouvé dans l'ADN des mitochondries (ADNmt). Les mitochondries, qui se trouvent par centaines dans les cellules du corps, en particulier dans les tissus musculaires et nerveuses, réaliser les plans de régulation de la production d'énergie. Par opposition aux instructions génétiques des chromosomes cellulaires (ADN autosomique), qui se trouvent dans le noyau de chaque cellule, les instructions génétiques mitochondriales se trouvent en dehors du noyau de la cellule. La mutation associée au syndrome NARP affecte le gène mitochondrial connu comme le gène ATPase 6. Plusieurs gènes mitochondriaux dont le gène ATPase 6 peuvent provoquer des MILS. le syndrome de Leigh est l'une des présentations pédiatriques les plus courants de la maladie mitochondriale et peut également se produire en raison d'autres changements (mutations) dans l'ADN mitochondrial ou nucléaire - des changements qui ne conduisent pas à NARP.
L'information génétique est contenue dans deux types d'ADN: l'ADN nucléaire (ADNn) est contenu dans le noyau d'une cellule et est héritée des deux parents biologiques.L'ADN mitochondrial (ADNmt) est contenu dans les mitochondries des cellules et est héritée exclusivement de la mère d'un enfant. Les maladies génétiques dues à des mutations ADNn (changement dans le matériel génétique), sont déterminées par deux gènes, un reçu du père et celui de la mère. ADNmt que l'on trouve dans les cellules de sperme briser généralement hors lors de la fécondation. En conséquence, tout ADNmt humain vient de la mère. Une mère affectée passera la mutation (s) à tous ses enfants, mais seulement ses filles passera la mutation (s) à leurs enfants.
Les mutations génétiques qui sont présentes dans l'ADNmt peuvent plus nombreux que les copies normales des gènes. En général, les symptômes peuvent ne pas se produire jusqu'à ce que les mutations sont présentes dans un pourcentage significatif de la mitochondrie. La répartition inégale de l'ADNmt normal et muté dans différents tissus peut affecter différents systèmes d'organes chez les membres de la même famille. Ainsi, les membres de la famille touchés peuvent présenter une variété de symptômes différents et des degrés divers de gravité. Lorsque les individus ont plus de 90 pour cent de l'ADN mitochondrial muté (ADNmt) dans leurs cellules, ils sont classés comme ayant MILS et non le syndrome NARP. La plupart des personnes atteintes du syndrome NARP ont 70-80 pour cent des ADNmt muté.
Comme indiqué plus haut, le pourcentage d'ADNmt muté correspond généralement à la gravité globale de ces troubles. Cependant, les personnes touchées ont été signalés qui ont un pourcentage élevé de ADNmt muté (<90%), de développer mais seulement des symptômes bénins. Cela donne à penser que d'autres facteurs peuvent jouer un rôle dans la gravité globale de la MILS et NARP syndrome.
populations touchées
syndrome NARP et MILS affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Les symptômes deviennent apparents chez les jeunes adultes. L'incidence exacte du syndrome NARP, MILS et maladies mitochondriales dans la population générale est inconnue. syndrome NARP est estimé en 1 à 12.000 naissances. maladie Leigh, en général, est estimé à affecter 1 à 36,000-40,000 naissances vivantes. Certains chercheurs estiment que jusqu'à 30% des patients atteints de maladies Leigh sont MILS.
Les troubles mitochondriaux sont estimés à se produire dans 1 à 4000 naissances aux États-Unis. Parce que ces troubles passent souvent inaperçus, ils sont soupçonnés d'être sous-diagnostiqué, ce qui rend difficile de déterminer leur fréquence réelle dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la MILS et NARP syndrome. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Le syndrome de Leigh est un trouble génétique rare neurométabolique. Elle est caractérisée par la dégénérescence du système nerveux central (par exemple, le cerveau, la moelle épinière et du nerf optique). Les symptômes du syndrome de Leigh commencent généralement entre les âges de trois mois et deux ans. Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises précédemment, la perte d'appétit, des vomissements, l'irritabilité, et / ou l'activité de saisie. Comme le syndrome de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, le manque de tonus musculaire (hypotonie), et des épisodes d'acidose lactique, ce qui peut conduire à une altération de la fonction respiratoire et les reins. Plusieurs différents défauts d'enzymes génétiquement déterminés peuvent causer le syndrome, décrit initialement il y a plus de 60 ans. La plupart des personnes atteintes du syndrome de Leigh ont des défauts de production d'énergie mitochondriale, tels que la déficience d'une enzyme du complexe chaîne respiratoire mitochondriale ou le complexe pyruvate déshydrogénase. Dans la plupart des cas, le syndrome de Leigh est hérité comme un trait récessif autosomique.Cependant, X-linked transmission récessive et mitochondrial sont des modes supplémentaires de transmission. Maternellement hérité du syndrome de Leigh, comme décrit ci-dessus, fait partie d'un spectre de la maladie avec le syndrome NARP.
Il existe de nombreux troubles différents qui peuvent ressembler soit MILS ou syndromes NARP. Ces troubles comprennent les différentes formes d'ataxie, rétinite pigmentaire, maladie de Charcot-Marie-Tooth, une carence en pyruvate déshydrogénase, une carence en biotidinase, et plusieurs autres troubles neurodégénératifs. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Le diagnostic d'un trouble mitochondrial tel que MILS ou le syndrome NARP est difficile.Toutefois, les médecins, en particulier ceux rencontrés avec ces types de troubles, peuvent faire un diagnostic basé sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire patiente détaillée, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés.
Un diagnostic de certains cas de MILS ou syndrome NARP peut être confirmé par des tests de génétique moléculaire. Le test génétique peut détecter des mutations dans des gènes spécifiques connus pour provoquer MILS et NARP syndrome, et est disponible sur une base clinique. Les mutations de l'ADNmt associées à ces troubles peuvent être détectés dans les globules blancs (leucocytes), mais d'autres échantillons de tissu peuvent également être nécessaires tels que la peau, les muscles squelettiques, les follicules pileux ou les sédiments urinaires.
Essai clinique et traitement conclusif
Une grande variété de tests peut être nécessaire d'exclure d'autres conditions et d'aider à obtenir un diagnostic d'un trouble mitochondrial. Ces tests comprennent des tests de dépistage métaboliques, y compris une numération formule sanguine complète, une analyse d'urine et de liquide céphalo-rachidien (LCR) analyse. Ceux-ci mesurent des tests pour certaines substances, notamment le lactate et le taux de pyruvate dans le sang ou le liquide céphalorachidien, créatine kinase, l'ammoniac, les acides aminés plasmatiques, de la carnitine plasmatique, des acides organiques urinaires et le profil plasmatique acétyl-carnitine.
Les techniques d'imagerie, y compris la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut révéler des zones anormales dans certaines parties du cerveau. Par exemple, dans le syndrome NARP, la dégénérescence (atrophie) du cervelet et le cerveau peuvent être notés sur l'IRM. Pendant le balayage CT, un ordinateur et les rayons X sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe de certaines structures tissulaires. Une IRM utilise un champ magnétique des ondes de terrain et de radio pour produire des images en coupe d'organes particuliers et les tissus corporels.
Un électrocardiogramme peut être utilisé pour diagnostiquer anomalies du rythme cardiaque et un échocardiogramme peut être utilisé pour le diagnostic decardiomyopathie. L'
ablation chirurgicale et à l' étude au microscope (biopsie) de certains tissus tels que letissu musculaire ou de la peau peuvent également être réalisées, bien que ces résultats de tests sont généralement sans particularité. Des études biochimiques et génétiques supplémentaires peuvent être effectuées dans le muscle aussi. Grâce aux progrès des tests génétiques, des biopsies musculaires ne sont pas nécessaires aussi fréquemment dans l'évaluation des troubles mitochondriaux.
Un test qui évalue la santé des muscles et les nerfs qui contrôlent les muscles (électromyogramme) peut être recommandée. Au cours de cet examen, une électrode à aiguille est insérée à travers la peau, dans un muscle affecté. L'électrode enregistre l'activité électrique du muscle. Cet enregistrement montre comment un muscle répond aux nerfs et peut déterminer si la faiblesse musculaire est causée par les muscles eux-mêmes ou les nerfs qui contrôlent les muscles. Une étude de conduction nerveuse, dans laquelle motrices et sensorielles des nerfs sont stimulés électriquement pour évaluer la capacité et la vitesse d'un nerf dans la conduite des impulsions nerveuses, peut également être effectuée. études électromyographie et la conduction nerveuse peuvent démontrer une neuropathie périphérique.
Les personnes diagnostiquées avec ou soupçonnés d'avoir MILS ou NARP syndrome devrait subir un examen ophtalmologique complet.
thérapies standard
Traitement
Il n'y a pas de thérapies éprouvées pour MILS ou NARP syndrome. Les recommandations de traitement sont basées principalement sur des études de l'étiquette ouverte, les rapports de cas, et des observations personnelles. Le traitement est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes.Pédiatres, cardiologues, neurologues, spécialistes de la vue (ophtalmologistes), et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant affecte. Le conseil génétique est recommandé pour les personnes et les familles des personnes atteintes de ce trouble.
Les personnes atteintes de MILS peuvent être traités avec l'administration de thiamine (vitamine B1) ou des dérivés de thiamine. Certaines personnes atteintes de la maladie peuvent éprouver une amélioration temporaire des symptômes et léger ralentissement de la progression de la maladie.
Un traitement supplémentaire de ces troubles est symptomatique. Par exemple, le bicarbonate de sodium ou le citrate de sodium peuvent être utilisés pour traiter l'acidose, les médicaments antiépileptiques (anticonvulsivants de) peuvent être utilisés pour traiter les convulsions, et la thérapie anticongestive peuvent être nécessaires pour traiter des anomalies cardiaques. Dystonie peut être traité avec le baclofène, benzhexol, Tetrabenezine et la gabapentine seule ou en combinaison. Les injections de toxine botulique peuvent également être utilisés pour traiter la dystonie.
Les services qui profitent aux personnes ayant une déficience visuelle peuvent également être utiles pour certaines personnes touchées. Suivi apport calorique quotidien et l'adéquation de l'alimentation est recommandé. Le soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel aussi bien.