l'épilepsie pyridoxine-dépendante (PDE)
Synonymes de l'épilepsie pyridoxine-dépendante (PDE)
• déficit antiquitine
• PDE
• Les saisies de pyridoxine dépendant
Discussion générale
l'épilepsie pyridoxine-dépendante (PDE) est une cause rare de têtu, difficile à contrôler, (insolubles) SAISIES apparaissant dans les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants parfois âgés, dont plus de 200 cas ont été rapportés dans la littérature médicale.PDE présente sous diverses formes avec des signes et symptômes (phénotypiquement hétérogènes) variables. La seule caractéristique clinique caractéristique de tous les patients atteints de PDE est de crises indécelables qui ne sont pas contrôlées par des médicaments antiépileptiques, mais qui ne répondent à la fois clinique et habituellement sur l'EEG (electroencephalographically) aux grands suppléments quotidiens de pyridoxine. Ces patients ne sont pas pyridoxine déficientes. Ils sont métaboliquement dépendant de la vitamine. En d'autres termes, même si elles obtiennent l'indemnité journalière recommandée (RDA) de pyridoxine de leur régime alimentaire normal, ils exigent beaucoup plus de la vitamine qu'un individu autrement normal. Les patients ayant besoin d'une thérapie PDE pyridoxine pour la vie.
Signes et symptômes
Les patients avec les classiques néonatales PDE expérience des saisies peu après la naissance. Rétrospectivement, beaucoup de mères décrivent des mouvements rythmiques de l'utérus (utérus) qui peut commencer dans le deuxième trimestre en retard et qui représentent probablement des saisies fœtales. nouveau-nés touchés ont souvent des périodes de l'irritabilité, le ton fluctuant, et l'alimentation pauvre (encéphalopathie) qui précèdent le début des crises cliniques. scores anormaux Apgar (qui mesurent la fréquence cardiaque, la respiration, le tonus musculaire, irritabilité réflexe et la couleur à la naissance plus une minute et à la naissance plus cinq minutes) et les gaz du sang de cordon peuvent également être vus. Dans de telles conditions, il est pas rare que ces enfants soient diagnostiqués initialement comme travaillant sous oxygène insuffisante avec des dommages consécutifs au système nerveux (encéphalopathie hypoxique-ischémique). périodes similaires d'encéphalopathie peuvent être observées chez les nourrissons plus âgés avec la PDE, en particulier avant le début d'une récurrence de crises cliniques. patients pyridoxine traités qui ont été laxistes dans prendre leurs médicaments (non conforme) ou les patients dont la vitamine quotidienne exigence peut avoir augmenté en raison de la croissance ou une infection intercurrente (en particulier de la fièvre ou une gastro-entérite) peuvent également éprouver des crises récurrentes.
De nombreuses présentations atypiques de PDE ont été décrits. Ceux-ci incluent des saisies apparition tardive (jusqu'à deux ans), les saisies qui répondent d'abord aux médicaments antiépileptiques et deviennent alors intraitable, les saisies au cours de la petite enfance, qui ne répondent pas à la pyridoxine, mais qui viennent alors sous contrôle avec pyridoxine plusieurs mois plus tard, et les patients avec des intervalles prolongés sans crise (jusqu'à 5,5 mois) qui intervient après l'arrêt de la pyridoxine.
Les patients atteints de PDE peuvent avoir différents types de crises cliniques. Bien que des présentations dramatiques, comprenant des crises prolongées et / ou des épisodes récurrents de crises plus courtes associées à une perte de longue durée de la conscience (état de mal épileptique) sont considérés comme la caractéristique typique des personnes touchées, les patients PDE peuvent également avoir des événements récurrents d'auto-limitée, y compris crises partielles, les crises généralisées, crises atoniques, les événements myocloniques et des spasmes infantiles. Sur l'EEG, les patients atteints de PDE peuvent également avoir des crises électrographiques sans corrélations cliniques.
Certaines déficience intellectuelle est fréquente chez ces patients. Certains cliniciens croient que les patients dont les crises apparaissent plus tôt dans la vie sont plus susceptibles de montrer la fonction cognitive diminuée. Certains médecins affirment également que la longueur du retard dans le diagnostic et le début du traitement de pyridoxine efficace peut être liée à une augmentation des handicaps. fonction cognitive avenir est probablement liée au type de mutation génétique sous-jacente PDE chez un patient particulier, ainsi que des anomalies associées dans le développement du cerveau. Peu d'évaluations psychométriques formelles chez les patients atteints de PDE ont été effectuées. Les études limitées réalisées à ce jour indiquent que chez ces patients la fonction intellectuelle verbale est plus altérée que les compétences non verbales. Il est important que les patients et les familles savent que certains patients atteints de PDE ont une fonction intellectuelle normale.
Causes
Des mutations dans le gène antiquitine (ALDH7A1) ont été identifiés en 2006 comme étant la cause de la PDE. Antiquitine est une enzyme qui joue un rôle dans le métabolisme de la lysine et de l'acide aminé. La fonction anormale de antiquitine résultats secondairement dans les élévations de l'a-aminoadipique semialdéhyde chimique (a-AASA) qui conduit à une activité réduite de plusieurs enzymes dans le cerveau qui régulent la transmission de signaux entre les neurones ainsi que le développement du cerveau. Le gène de ALDH7A1 est localisé sur le chromosome 5q31.
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés sous forme de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y, et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont subdivisées en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, le chromosome 5q31 se réfère à la bande 31 sur le bras long du chromosome 5. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
PDE est un trouble (génétique) familial, et il est transmis par l'intermédiaire d'une transmission autosomique récessive. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus portent 4- 5 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
populations touchées
PDE est considéré comme une maladie rare, et seulement quelques études épidémiologiques ont été publiées. Par exemple, une étude du Royaume-Uni et la République d'Irlande a signalé une prévalence ponctuelle de 1: 687.000 pour des cas précis et probables de PDE, alors qu'une enquête menée aux Pays-Bas a signalé une incidence de naissance estimée à 1: 396.000. PDE est très probablement sous-diagnostiquée et une incidence plus élevée de naissance est suspectée. Cette notion est soutenue par une étude d'un centre allemand où l'administration de pyridoxine fait partie d'un protocole de traitement standard pour les convulsions néonatales et une incidence de naissance des cas probables de 1: 20.000 a été signalé.
Troubles en relation
Alors que pyridoxine-dépendance doit être considérée lors de l'évaluation des causes possibles de crises indécelables chez les jeunes patients, d'autres causes les plus fréquentes doivent être exclues, y compris une variété de syndromes cerveau de malformations, des troubles graves acquis du système nevous central (telles que les conditions hémorragiques et les infections ), et d'autres erreurs innées du métabolisme.Une épilepsie néonatale étroitement liée à une déficience métabolique est PNPO. Les bébés atteints de cette maladie génétique ont aussi de crises indécelables, mais les crises chez ces patients répondent à pyridoxal-5'-phosphate (P5P, la forme biologiquement active de la pyridoxine), mais ne répondent pas à la pyridoxine. D'autres états pyridoxine dépendance génétiques ont été décrites (anémie et pyridoxine dépendant des formes, par exemple pyridoxine dépendant de homocystinurie, aciduria xanthurénique et cystathioninurie), mais ces conditions ne sont pas génétiquement liés à la PDE, et de crises indécelables ne sont pas une caractéristique de ces autres troubles .
Diagnostic
Jusqu'à ce que la troisième année de vie, PDE doit être considérée comme une cause possible de crises indécelables dans tout patient. En particulier, ce diagnostic doit être étudié dans tous les nouveau-nés (nouveau-né) à l'encéphalopathie et des convulsions quand il n'y a aucune preuve convaincante de la privation d'oxygène (encéphalopathie hypoxique-ischémique), d'autres troubles métaboliques sous-jacente identifiable ou malformation cérébrale. PDE doit également être suspectée chez tous les jeunes patients atteints de crises indécelables avec une histoire d'un trouble similaire dans une fratrie. Avant la découverte des marqueurs génétiques et biochimiques anormaux, le diagnostic ne peut être effectué sur une base clinique en observant au cours des jours à des semaines de la réponse du patient à la thérapie de pyridoxine. Surtout, il n'y a pas d'EEG ou d'imagerie caractéristiques définitives qui confirmeront le diagnostic de la PDE. Un diagnostic clinique peut être faite sur une base aiguë chez les patients présentant des crises prolongées ou très fréquentes en administrant 100 mg de pyridoxine par voie intraveineuse tout en surveillant l'EEG, la saturation en oxygène et les signes vitaux. Dans la plupart des patients atteints de la PDE, les saisies cliniques cesseront et un changement correspondant dans l'EEG seront notés. Si une réponse n'a pas été démontrée, la dose doit être répétée jusqu'à un maximum de 500 mg. Chez certains patients atteints de la PDE, neurologiques importants et les effets indésirables cardiorespiratoires suivi ce procès; Par conséquent, la surveillance systémique étroite est essentielle. Pour les patients qui éprouvent des crises plus courtes qui se produisent au moins quotidiennement, le diagnostic peut être fait par l'administration de 30 mg / kg / jour de pyridoxine par voie orale. Les patients atteints de PDE qui sont traités de cette façon devraient cesser d'avoir des convulsions cliniques dans une semaine. Dans les deux cas, pour confirmer le diagnostic de la PDE, un patient dont les saisies arrêter après l'utilisation de pyridoxine devrait avoir du sang ou de l'urine testée pour un AASA, ou un test du gène ALDH7A1.
thérapies standard
Traitement
Alors que le traitement efficace des patients atteints de PDE exige des suppléments pharmacologiques à vie de pyridoxine, compte tenu de la rareté de cette maladie n'y a pas eu d'études contrôlées pour déterminer la dose optimale. La RDA pour pyridoxine est de 0,5 mg pour les nourrissons et 2 mg pour les adultes. Les patients atteints de PDE ont généralement eu un excellent contrôle de saisie lorsqu'ils sont traités avec 50 - 100 mg de pyridoxine par jour; certains patients peuvent être contrôlés sur beaucoup plus petites doses. Certaines études récentes suggèrent que des doses plus élevées peuvent améliorer le développement intellectuel de ces patients, et une dose de 15-30 mg / kg / jour peut être optimale. Certains patients nécessitent des doses quotidiennes supérieures de pyridoxine. En particulier, les patients atteints de PDE qui ont associés des anomalies dans le développement du cerveau telles que l'hydrocéphalie ou hétérotopie (formes de malformations congénitales dans la structure du cerveau) peuvent ne pas avoir toutes leurs crises contrôlées avec pyridoxine seul, et ces patients nécessitent l'utilisation d'un ou plusieurs antiépileptiques drogues. Cependant, l'utilisation excessive de pyridoxine doit être évitée, car pyridoxine peut endommager le système nerveux périphérique (neurotoxicité) se manifestant par une neuropathie sensorielle réversible. Alors que pyridoxine neurotoxicité a été signalée principalement chez les adultes qui ont reçu une «thérapie méga-vitamine", un adolescent possible PDE qui ont reçu 2 grammes de pyridoxine par jour a été rapporté avec une neuropathie sensorielle non invalidantes. Par conséquent, il est recommandé que les doses restent dans le 15 - gamme de 30 mg / kg / jour, ne dépasse pas 500 mg par jour.
e-mail: sgospe@uw.edu
thérapies Investigational
La supplémentation quotidienne avec des doses pharmacologiques de pyridoxine est le traitement accepté pour ce trouble. Récemment, il a été découvert qu'une autre cause rare de convulsions néonatales insolubles connues comme les saisies d'acide folinique sensible est également due à des mutations dans le gène ALDH7A1. On ne sait pas si l'utilisation de l'acide folinique avec pyridoxine fournira un meilleur pronostic à long terme chez les enfants atteints de la PDE. Des cas de crises indécelables qui ne répondent pas à la pyridoxine, mais ne répondent à P5P ont été signalés, et ceux-ci se sont révélés être due à un trouble génétique différent (carence PNPO). Bien que le phosphate de pyridoxal traitera également de la PDE, la recherche clinique est nécessaire pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du traitement de la PDE avec du phosphate pyridoxal.
Comme antiquitine est impliqué dans le métabolisme de la lysine, un acide aminé, il a été suggéré que la thérapie diététique destiné à limiter la quantité de lysine consommée par un patient PDE peut être bénéfique. Un petit nombre de patients traités avec un PDE "lysine régime restreint" ont été rapportés dans la littérature médicale et ont montré les résultats du développement améliorés en réponse à cette thérapie expérimentale. Le régime alimentaire de lysine restreint n'a pas encore été étudiée de façon rigoureuse.Les parents de patients atteints de PDE qui aimeraient avoir leur enfant traité avec ce régime spécial devrait consulter un généticien biochimique ou un autre spécialiste des troubles métaboliques.
