L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Synonymes de hémoglobinurie paroxystique nocturne
syndrome de Marchiafava-Micheli
HPN
Discussion générale
Discussion générale
hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie rare dans laquelle les globules rouges se séparent prématurément. Il est un trouble de cellules souches hématopoïétiques acquises. Les cellules souches hématopoïétiques sont créées dans la moelle osseuse, le centre spongieuses des os longs du corps. Ces cellules se développent et finissent par développer dans les globules rouges, les globules et les plaquettes des globules blancs. Certaines cellules souches hématopoïétiques chez des individus atteints d'HPN sont défectueux et par conséquent produire des cellules sanguines défectueuses. Ces globules rouges défectueux de HPN sont extrêmement sensibles à la destruction prématurée par une partie particulière du système immunitaire d'une personne appelée le système du complément.
La destruction des globules rouges (hémolyse) par complément conduit à des épisodes de l'hémoglobine dans l'urine (hémoglobinurie). Est le taux d'hémoglobine, le pigment contenant de l'oxygène riche en fer rouge du sang. Les personnes atteintes de hémoglobinurie peuvent présenter de couleur foncée ou de sang urine de couleur. Cette constatation est la plus importante dans la matinée, après que l'urine est concentrée la nuit pendant le sommeil. Cependant, hémolyse chez les individus atteints d'HPN est un processus constant, il ne se produit pas seulement la nuit. L'hémoglobine dans l'urine ne peut pas toujours être visible à l'oeil.
En plus de l'hémolyse, les individus atteints d'HPN sont également susceptibles de développer répétées, potentiellement mortelles de caillots sanguins (thromboses). Les personnes touchées ont également un certain degré de dysfonctionnement de la moelle osseuse sous-jacente. Les résultats de la dysfonction sévère de la moelle osseuse à de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang et des plaquettes (pancytopénie).Les symptômes spécifiques de HPN varient grandement d'une personne à l'autre et les personnes touchées généralement ne présentent pas tous les symptômes associés à la maladie.
Signes et symptômes
Les symptômes de la PNH se produisent en raison de la production de cellules sanguines défectueuses et parce que la moelle osseuse ne produit pas suffisamment de cellules sanguines. Les symptômes et la progression spécifiques de la maladie varient grandement d'une personne à l'autre. Certaines personnes peuvent avoir des symptômes bénins qui restent stables pendant de nombreuses années; d'autres peuvent avoir des symptômes graves qui peuvent évoluer vers causer des complications potentiellement mortelles.
Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.
La destruction prématurée des globules rouges (hémolyse) est la constatation clinique primaire associée à HPN. Hémolyse peut se traduire par l'hémoglobine dans l'urine, bien que de nombreuses personnes présentant une hémolyse ne possèdent pas l'hémoglobine visible dans l'urine. Lorsque l'hémolyse se produit, la paroi extérieure d'un globule rouge (membrane) se décompose (lyse) libérant l'hémoglobine.L'hémoglobine est éliminé par le corps dans l'urine, ce qui entraîne dans l'urine de couleur foncée ou de sang coloré (hémoglobinurie) qui est caractéristique de cette affection. Hémolyse est en cours, mais peut aggraver (ie, une personne peut avoir un épisode hémolytique) pendant les périodes d'infection, un traumatisme ou le stress. La destruction prématurée des globules rouges peut conduire à de faibles taux circulants de globules rouges (anémie hémolytique), qui est aggravée par le dysfonctionnement de la moelle osseuse sous-jacente.
L’hémolyse chronique est au centre de tous les symptômes et les signes physiques associés à HPN. hémolyse légère peut causer de la fatigue, accélération du rythme cardiaque, des maux de tête, des douleurs thoraciques et des difficultés respiratoires lors de l'exercice. Si hémolyse est sévère, les symptômes supplémentaires peuvent se développer, y compris la désactivation de la fatigue, des difficultés à avaler (dysphagie) et des contractions douloureuses qui affectent l'abdomen, l'œsophage (spasmes oesophagiens) et, chez les hommes, peut provoquer la dysfonction érectile et l'impuissance. hémolyse chronique peut également conduire à la formation de caillots de sang et quelques personnes touchées peuvent développer des reins (rénale) maladie aiguë et chronique.
Environ 15-30 pour cent des individus atteints d'HPN développer des caillots de sang, en particulier dans les veines (thrombose veineuse). Les personnes de raison exacte d'HPN développer des caillots de sang ne sont pas entièrement compris. En plus des cellules sanguines rouges, des cellules souches hématopoïétiques défectueuses peuvent également produire des plaquettes défectueuses. Certains chercheurs pensent que ces plaquettes défectueuses sont anormalement sujettes à la formation de caillots sanguins.hémolyse chronique peut également contribuer à la formation de caillots sanguins. Les caillots sanguins peuvent être effectués par l'intermédiaire de la circulation sanguine à divers endroits du corps, ce qui pourrait entraîner des complications mortelles. Des caillots sanguins peuvent réduire ou couper le flux sanguin vers les différents organes, en particulier l'estomac, le foie et le cerveau. Les symptômes spécifiques associés à la thrombose veineuse dépendent de la zone spécifique du corps touchée. Par exemple, la formation de caillots sanguins affectant le foie peuvent entraîner une jaunisse, des douleurs abdominales, ou, éventuellement, une condition connue sous le nom syndrome de Budd-Chiari (pour plus d'informations, voir la section des troubles connexes ci-dessous). Les caillots sanguins affectant l'estomac et les intestins peuvent se traduire par une vive douleur dans l'abdomen ou une sensation de ballonnement ou plein. Les caillots sanguins affectant les veines cérébrales peuvent provoquer des symptômes tels que maux de tête ou des problèmes avec la cognition (pensée). Les caillots de sang dans les poumons peuvent entraîner un essoufflement, difficulté à respirer et des palpitations cardiaques. Dans de rares cas, des caillots sanguins peuvent se former dans les artères.Les caillots sanguins peuvent potentiellement entraîner des complications mortelles en coupant le flux sanguin vers les organes vitaux.
Tous les patients atteints d'HPN ont un certain degré de dysfonctionnement de la moelle osseuse. Les personnes présentant un dysfonctionnement de la moelle osseuse légère peuvent ne présenter aucun symptôme ou seulement des symptômes bénins. Les personnes présentant un dysfonctionnement de la moelle osseuse sévère peuvent avoir de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang ou de plaquettes (pancytopénie).Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes permettent au corps pour former des caillots pour arrêter le saignement. Un taux circulants de globules rouges faible est connu comme l'anémie. Un taux de globules blancs bas est connu comme la leucopénie. Un taux de plaquettes bas est connu comme thrombocytopénie.
Les personnes souffrant d'anémie peuvent éprouver de la fatigue, un besoin accru de sommeil, la faiblesse, des étourdissements, de l'irritabilité, des maux de tête, la couleur pâle de la peau, la difficulté à respirer (dyspnée), et les symptômes cardiaques, y compris des douleurs thoraciques. Les personnes atteintes de leucopénie ont un risque accru de contracter des infections bactériennes et fongiques. Les personnes souffrant de thrombocytopénie sont plus sensibles aux meurtrissures excessive suite à une blessure minime et des saignements spontanés des muqueuses, en particulier ceux des gencives et du nez. Les femmes peuvent développer une augmentation des pertes de sang menstruel (ménorragies).
Beaucoup d'individus atteints d'HPN peuvent avoir simultanément une autre, d'un trouble lié étroitement connu comme l'anémie aplastique acquise. Dans une moindre mesure, certains individus peuvent présenter une myélodysplasie. Bien que la relation exacte entre ces troubles est inconnue, les chercheurs croient maintenant que l'HPN découle de l'insuffisance de la moelle osseuse auto-immune, qui est la cause de la plupart des cas d'anémie aplastique acquise et certains cas de myélodysplasie. Dans de rares cas, l'HPN peut éventuellement se transformer en leucémie aiguë. La raison de cette transformation est inconnue. 
Causes
Deux facteurs sont nécessaires pour le développement de l'HPN: une mutation somatique acquise PIGA du gène, ce qui affecte les cellules souches hématopoïétiques créant "PNH" cellules sanguines défectueuses et une prédisposition à la multiplication et l'expansion de ces cellules souches défectueuses. Très probablement, l'HPN se pose dans le cadre de l'insuffisance de la moelle osseuse auto-immune, comme cela se produit dans la plupart des cas d'anémie aplastique acquise. Les chercheurs croient que les cellules souches défectueuses HPN survivent à l'attaque mal orientée par le système immunitaire et se multiplient, tandis que les cellules souches saines sont détruites, ce qui entraîne le développement de la PNH. La raison pour laquelle les cellules défectueuses survivent alors que les cellules saines sont détruites est inconnue.
La mutation dans le gène PIGA est une mutation somatique, ce qui signifie qu'il se produit après la conception; il n'est pas héréditaire et ne sont pas transmises aux enfants. Cette mutation se produit au hasard, sans raison apparente (sporadiquement).Dans HPN, cette mutation se produit dans une seule cellule souche hématopoïétique (trouble clonal), qui se multiplie et se développe. La raison pour laquelle les cellules HPN se dilatent et se multiplient est pas entièrement comprise. Les chercheurs croient que d'autres facteurs tels que des mutations secondaires ou les facteurs immunitaires peuvent être nécessaires pour les cellules HPN se développer et se multiplier. Par conséquent, bien que la mutation PIGA est nécessaire pour le développement de l'HPN, elle seule présence ne suffit pas à provoquer la maladie.
Le gène PIGA produit une protéine qui est essentielle à la création (biosynthèse) de glycosyl phosphatidylinositol (GPI) ancres. Ces ancres permettent à certaines protéines se fixent à la membrane d'une cellule. Ces protéines sont appelées protéines GPI. Dans les cellules ayant une mutation du gène PIGA, les ancres GPI ne sont pas formés, et par conséquent, les protéines ancrées par GPI ne peuvent pas se fixer sur les membranes de la cellule. Certaines de ces protéines ancrées par GPI servent à protéger les cellules du système immunitaire. Par conséquent, l'absence de ces protéines de surface rend "PNH" cellules sanguines extrêmement sensibles à la destruction par une partie du système immunitaire connu comme le système du complément. HPN globules rouges sont particulièrement sensibles à une destruction prématurée par le système du complément.
Le système du complément est un groupe complexe de protéines qui travaillent ensemble pour lutter contre l'infection dans le corps. Ces protéines réagissent à des bactéries, des virus ou d'autres substances étrangères dans le corps. Ils travaillent avec des globules blancs pour détruire des matières étrangères dans le corps. Chez les individus atteints d'HPN, le système du complément détruit par erreur "PNH" cellules sanguines en raison de l'absence de protéines ancrées par GPI qui protègent normalement les cellules sanguines de l'activité du système du complément.
populations touchées
HPN est censé affecter les hommes et les femmes en nombre égal, bien que certaines études montrent une légère prépondérance féminine. La prévalence est estimée entre 0,5-1,5 par million d'habitants dans la population générale. La maladie a été décrite dans de nombreux groupes raciaux et a été identifiée dans toutes les régions du monde. Le trouble peut se produire plus fréquemment chez les individus de l'Asie du Sud-Est ou en Extrême-Orient qui connaissent des taux plus élevés d'anémie aplasique. Le trouble peut affecter tout groupe d'âge. L'âge médian au moment du diagnostic est dans les années 30.
HPN a été signalée pour la première dans la littérature médicale dans la seconde moitié du 19ème siècle. Le trouble a été appelé hémoglobinurie paroxystique nocturne en raison de la croyance erronée que l'hémolyse et hémoglobinurie ultérieures ont eu lieu dans seulement dans des épisodes intermittents (paroxystique) et avec une plus grande fréquence pendant la nuit (nocturne). Cependant, alors que l'hémoglobinurie paroxystique peuvent apparaître, hémolyse est en cours à la fois pendant la journée et la nuit.
Troubles en relation 
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la PNH. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
HPN et l'anémie aplastique acquise sont étroitement liés troubles, alors que HPN peut également se produire en association avec certaines formes de myélodysplasie telles que l'anémie réfractaire. Les individus atteints d'HPN peuvent avoir acquis une anémie aplasique ou myélodysplasie en même temps. Les chercheurs croient que HPN peut résulter de l'insuffisance de la moelle osseuse auto-immune, ce qui provoque la plupart des cas d'anémie aplastique acquise et certains cas de myélodysplasie.
l'anémie aplastique acquise est une maladie rare causée par une insuffisance de la moelle osseuse profonde, presque complète. La moelle osseuse est la substance spongieuse se trouve au centre des os longs du corps. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges (érythrocytes), globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. Dans l'anémie aplastique acquise, une absence presque totale de cellules souches hématopoïétiques a finalement conduit à de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang et des plaquettes (pancytopénie). Les symptômes spécifiques associés à l'anémie aplastique acquise peut varier, mais incluent la fatigue, des infections récurrentes, des étourdissements, une faiblesse, des maux de tête, et des épisodes de saignements excessifs. La plupart des cas d'anémie aplastique acquise se produisent pour des raisons inconnues (de idiopathiques), bien que les chercheurs croient maintenant que la plupart de ces cas résultent du système immunitaire ciblant tort la moelle osseuse (auto-immunité). 
Le syndrome myélodysplasique (myélodysplasie) est un groupe rare de maladies du sang qui se produisent à la suite d'un mauvais développement des cellules sanguines dans la moelle osseuse. Les trois principaux types de cellules sanguines (par exemple, les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes) sont affectées. Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes aident à la coagulation pour arrêter la perte de sang. Ces cellules sanguines mal développés ne parviennent pas à se développer normalement et entrer dans la circulation sanguine. En conséquence, les individus avec MDS ont des niveaux de cellules sanguines anormalement basses (chiffres de sang bas). Les symptômes généraux associés à MDS comprennent la fatigue, des étourdissements, une faiblesse, des ecchymoses et des saignements, des infections fréquentes, et des maux de tête. Dans certains cas, MDS peut évoluer vers l'insuffisance de la vie en danger de la moelle osseuse ou de développer dans une leucémie aiguë. La cause exacte de MDS est inconnue, mais dans environ 50 pour cent des cas acquise (somatiques) des anomalies génétiques peuvent être identifiées dans les cellules de la moelle osseuse. Il n'y a pas certains facteurs de risque environnementaux. 
Rarement, les individus atteints d'HPN peuvent éventuellement développer une leucémie, qui est une forme de cancer affectant la moelle osseuse et le sang. Elle se caractérise par l'accumulation incontrôlée de cellules sanguines immatures. Les formes aiguës de leucémie se traduisent souvent par de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang et des plaquettes (pancytopénie).
L’hémoglobinurie froide paroxystique est une maladie auto-immune rare caractérisée hémolytiques par la destruction prématurée des globules rouges sains sanguins (hémolyse) minutes à quelques heures après l'exposition au froid. Maladies auto-immunes surviennent lorsque les défenses naturelles de l'organisme contre les organismes envahisseurs détruisent les tissus sains à tort pour des raisons inconnues.Normalement, les globules rouges ont une durée de vie d'environ 120 jours. Chez un individu atteint d'hémoglobinurie paroxystique a frigore, les globules rouges sont détruits prématurément et brusquement par un processus à médiation par l'anticorps lors d'une exposition à des températures de 10 à 15 degrés Celsius ou moins. 
Les troubles suivants peuvent être associés à HPN que les caractéristiques secondaires.Ils ne sont pas nécessaires pour établir un diagnostic différentiel:
Le syndrome de Budd-Chiari est une maladie rare caractérisée par un rétrécissement et l'obstruction (occlusion) des veines du foie (veines hépatiques). Chez les individus atteints d'HPN, des caillots sanguins (thromboses) bloquent les veines hépatiques. Les symptômes associés au syndrome de Budd-Chiari comprennent la douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, un foie anormalement élevé (hépatomégalie), et / ou l'accumulation de fluide (ascite) dans l'espace entre les deux couches de la membrane qui tapisse l'estomac (péritonéale cavité) . D'autres résultats qui peuvent être associés à la maladie comprennent des nausées, des vomissements et / ou une rate anormalement grande (splénomégalie). La sévérité de la maladie varie d'un cas à l'autre, selon le site et le nombre de veines affectées. Dans certains cas, si les grandes veines hépatiques sont impliqués, une pression artérielle élevée dans les veines transportant le sang du gastro-intestinal (GI) vers le cœur par le foie (hypertension portale) peut être présent. 
Diagnostic
Un diagnostic de l'HPN peut être suspectée chez les personnes qui présentent des symptômes d'hémolyse intravasculaire (par exemple, l'hémoglobinurie, anormalement concentration de LDH sérique élevée) sans cause connue. Un diagnostic peut être faite sur la base d'une évaluation approfondie clinique, une histoire détaillée du patient, et une variété de tests spécialisés. Le test de diagnostic principal pour les individus soupçonnés d'HPN est cytométrie en flux, un test sanguin qui permet d'identifier les cellules HPN (cellules sanguines qui manquent de protéines GPI).
thérapies standard
Traitement
Le traitement de l'HPN est dirigé sur les symptômes spécifiques qui sont présents dans chaque individu et comprend une variété de différentes options thérapeutiques.
En 2007, la Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé l'eculizumab de médicament orphelin (Soliris®) comme traitement pour HPN. Ceci est le premier médicament à être approuvé pour ce trouble. Soliris ne guérit pas HPN mais arrête la répartition des globules rouges et peut réduire le risque de thrombose et d'améliorer la qualité de vie globale. Soliris agit en bloquant le système du complément du corps qui détruit par inadvertance HPN globules rouges. Parce qu'il bloque une partie du système immunitaire naturel du corps, Soliris augmente le risque d'infections à méningocoques.Par conséquent, les patients doivent être vaccinés avec un vaccin méningococcique au moins deux semaines avant de recevoir la première dose de Soliris. 
En 2009, les soins de santé national Agence de réglementation du Canada, Santé Canada, a approuvé l'utilisation de Soliris® (éculizumab) pour le traitement des patients au Canada avec l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).
Un traitement supplémentaire pour HPN est symptomatique et de soutien et varie en fonction de l'âge de l'individu, la santé générale, la présence de troubles associés, la gravité de l'HPN et le degré de l'insuffisance de la moelle osseuse sous-jacente.
Certains individus atteints d'HPN reçoivent acide (folate) suppléments folique pour assurer que l'approvisionnement en folate est adéquat que la demande augmente lorsque les tentatives moelle osseuse pour compenser l'anémie hémolytique de l'HPN en augmentant production de globules rouges dans le sang (érythropoïèse) dans la moelle osseuse. Le fer supplémentaire devrait être donné aux personnes ayant une carence en fer, ce qui peut se produire en raison de la destruction des globules rouges et la perte de fer dans l'urine.
Certains médecins suggèrent que les individus présentant des symptômes d'hémolyse doivent recevoir un traitement avec des stéroïdes tels que la prednisone, car on pense que ce traitement ralentit la vitesse de destruction des globules rouges. Cependant, le traitement avec des stéroïdes tels que la prednisone est controversé parce que la corticothérapie est pas bénéfique pour tout le monde et porte le risque d'effets secondaires graves, surtout si le traitement est poursuivi pendant une longue durée.
L'administration de médicaments qui bloquent la formation de caillots sanguins (anticoagulation) peut être prescrit. Certaines personnes peuvent être placés sur un traitement anticoagulant à long terme. L'utilisation d'anticoagulants doit être strictement géré en raison du risque de saignement excessif en raison du faible nombre de plaquettes chez certains individus.
Individus atteints du syndrome de Budd-Chiari peuvent être traités par une thérapie thrombolytique, dans laquelle certains médicaments sont utilisés à la rupture ou dissolution des caillots sanguins. Un tel traitement nécessite de l'expérience dans la gestion des effets secondaires potentiels de ces médicaments comme le risque d'événements indésirables (en particulier les saignements) est importante.
Le seul traitement curatif pour les individus atteints d'HPN est la greffe de moelle osseuse. Toutefois, en raison du risque de morbidité et de mortalité, il est réservé pour les personnes ayant de graves complications telles que l'insuffisance de la moelle osseuse sévère ou répétée, la formation de caillots de sang la vie en danger. La forme spécifique de la greffe de moelle osseuse utilisée le plus souvent dans le traitement de l'HPN est une greffe de moelle osseuse allogénique. Au cours d'une greffe allogénique de moelle osseuse, de la moelle osseuse d'un individu affecté est habituellement détruit par la chimiothérapie ou la radiothérapie et remplacée par la moelle saine provenant d'un donneur. La moelle du donneur est transplantée par voie intraveineuse dans le corps où elle se déplace vers la moelle osseuse et, éventuellement, commence à produire de nouvelles cellules sanguines. Le meilleur match pour une greffe de moelle osseuse est un jumeau identique, frère ou sœur avec un type HLA identique. Cependant, dans certains cas, la recherche d'un indépendant, donneur compatible est nécessaire. La greffe de moelle osseuse peut guérir le dysfonctionnement de la moelle osseuse sous-jacente et peut éliminer les cellules souches HPN défectueux.
Les individus atteints d'HPN présentant une insuffisance grave de la moelle osseuse peuvent également être traités avec la thérapie immunosuppressive. Les personnes souffrant d'anémie aplastique acquise ont répondu favorablement à cette forme de traitement, dans lequel certains médicaments sont utilisés pour supprimer l'activité du système immunitaire. Cette forme de traitement peut être bénéfique dans les cas de HPN qui sont dominés par l'insuffisance de la moelle osseuse. Alors que le traitement immunosuppresseur peut restaurer la fonction de la moelle osseuse, il ne supprime pas le clone HPN. Les deux agents immunosuppresseurs les plus couramment utilisés, administrés seuls ou en combinaison, sont antithymocytes globulin (ATG) et la cyclosporine.
Certaines personnes atteintes de HPN avec le nombre de cellules de sang bas peuvent recevoir un traitement par des transfusions sanguines. Ce traitement consiste à donner transfusions de globules pour corriger l'anémie, les transfusions de plaquettes pour traiter ou prévenir une hémorragie grave, et des antibiotiques pour traiter ou prévenir les infections. Les personnes touchées qui sont admissibles à une greffe de moelle osseuse ne devrait pas, si possible, recevoir des transfusions sanguines parce que les transfusions sanguines réduisent les chances d'une greffe réussie.
Certains individus atteints d'HPN peuvent bénéficier d'un traitement avec des facteurs de croissance d'origine humaine (synthétiques). Les facteurs de croissance sont des protéines normalement présentes dans le corps qui stimulent la moelle osseuse pour produire des cellules sanguines. L'érythropoïétine (EPO) est un facteur de croissance produite par les reins qui stimule la moelle osseuse à créer des globules rouges.Epogen®, Procrit® et Aranesp® sont des formes de l'érythropoïétine. La thérapie avec des facteurs de croissance des globules rouges peut diminuer le besoin de transfusions sanguines. Les individus atteints d'HPN qui ont de faibles niveaux de globules blancs peuvent recevoir des facteurs de croissance tels que les colonies de granulocytes facteur de stimulation (G-CSF) qui stimulent la moelle osseuse à produire des globules blancs.
Certains individus atteints d'HPN peuvent bénéficier d'un traitement avec des androgènes, qui sont des hormones mâles qui stimulent la moelle osseuse à produire des globules rouges. la thérapie androgénique, comme danazole, peut aider à améliorer les symptômes de l'anémie.