Une étude révèle nouveau mécanisme épigénétique progression sous-jacente des tumeurs cancéreuses
la croissance du cancer agressif et des altérations de l'activité des gènes sans changements dans la séquence d'ADN (épigénétique) sont associés à des protéines p53 mutantes, selon une nouvelle étude de l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie. L'équipe internationale décrit leurs résultats et les implications pour les cancers difficiles à traiter cette semaine dans Nature en ligne avant impression. L'enquête a été menée par Shelley Berger, Ph.D., professeur à l'Université Daniel S. Och dans les départements de biologie cellulaire et développementale, la génétique et la biologie, ainsi que le premier auteur Jiajun Zhu, étudiant au doctorat dans le laboratoire Berger, et ses collègues de la Université de Toronto.
TP53 est le gène le plus fréquemment muté parmi tous les cancers humains. Il code pour des instructions pour fabriquer une protéine appelée protéine de tumeur p53, p53 simplement, ce qui supprime les tumeurs normalement par la régulation des cycles de division cellulaire. La protéine p53 fait en gardant les cellules de croître et en divisant trop vite ou de manière incontrôlée. Lorsque l'ADN est endommagé, p53 provoque une série de réponses protectrices pour réparer la cellule ou, si le dommage est trop sévère, provoque le suicide cellulaire. Des mutations du gène TP53 peuvent miner cette fonction normale et permettre aux cellules avec l'ADN endommagé de continuer à diviser, menant au cancer.
Dans la plupart des cas, les protéines p53 mutantes sont causées par une seule mutation dans l'un des blocs de construction d'ADN, conduisant à une substitution d'un seul acide aminé dans la protéine p53. En plus de la perte de la fonction normale de tumeur p53-suppression, les formes substituées de p53 ont également acquis des fonctions de promouvoir le développement du cancer de façon plus agressive.
Pour mieux comprendre comment mutant p53 "gain de fonction" (GOF) fonctionne, l'équipe Penn a enquêté sur des lignées de cellules cancéreuses dérivées de tumeurs de patients avec différents types de p53 substitutions d'acides GOF aminés pour voir où ces formes mutantes de p53 se lient réellement dans le génome du cancer.
«Nous avons été surpris de constater que p53 mutant se lie à, et active, un groupe de gènes qui comprend une signature épigénétique, en particulier ceux liés à la méthylation des histones et l'acétylation des histones», a déclaré Berger. En particulier, les protéines mutées GOF p53 ciblent directement les gènes codant pour des enzymes épigénétiques clés, y compris MLL1, MLL2 et MOZ.
À l'appui de leurs observations, l'équipe est allée à The Cancer Genome Atlas (TCGA), une base de données Institut national du cancer accessible au public des caractéristiques génétiques de plusieurs types de tumeurs des patients. Leur analyse des données a montré une augmentation TCGA expression des gènes de régulation épigénétique MLL1, MLL2 et MOZ dans les tumeurs p53 GOF, en comparaison à des tumeurs ou des tumeurs avec des protéines p53 normale sans la protéine p53.
L'expression des gènes est régulée par des modifications chimiques (y compris une méthylation et d'acétylation) sur la chromatine - histone protéines étroitement associées à l'ADN. Certains groupes chimiques sur histones permettent l'ADN d'ouvrir, et d'autres pour serrer la chromatine. Ces groupes modifient la façon dont l'ADN compact est dans certaines régions du génome, qui à son tour, affectent les gènes qui sont disponibles pour être transformé en ARN (un processus appelé transcription) et, éventuellement, des protéines, la première étape dans de nombreux processus, y compris la prolifération cellulaire.
Normalement, comme une enzyme épigénétique, met MLL1 un groupe méthyle sur l'histone à un endroit qui favorise la transcription et favorise la croissance cellulaire. Ils ont constaté que, par exemple, les protéines p53 mutantes puiser dans la voie MLL1, conduisant à l'échelle du génome des changements histone de méthylation, et donc permettant la réplication cellulaire incontrôlée.
voies épigénétiques Altered ont été impliqués dans divers aspects du cancer, ce qui pourrait être un mécanisme raisonnable pour expliquer une certaine réplication cellulaire incontrôlée, compte tenu de la réglementation des programmes de transcription du génome entier par des protéines liées épigénétiques. Cette découverte fournit la première preuve que GOF mutant p53 régule directement les facteurs épigénétiques clés.
À cette fin et, surtout, l'équipe a constaté que la prolifération des cellules cancéreuses a été diminué de manière spectaculaire en abattant le gène pour MLL1, qui avait le même résultat que diminution de la prolifération cellulaire provoquée par abattre le gène mutant GOF p53.
«Maintenant que nous avons déterminé que nous pouvons inhiber la prolifération cellulaire par inhibition génétiquement MLL1, en particulier dans les tumeurs p53mutant, nous avons également testé si nous pouvions inhiber MLL1 pharmacologiquement", a déclaré Berger. "Nous avons constaté que ces lignées cellulaires étaient extraordinairement sensibles." En utilisant des médicaments qui ciblent l'activité MLL1, l'équipe a constaté des effets inhibiteurs similaires sur le taux de croissance des cellules avec p53 mutante.
«Notre étude révèle un nouveau mécanisme épigénétique qui sous-tend la progression des tumeurs avec des mutations p53 gain de fonction", a déclaré Berger. "Ces résultats indiquent que ces types de cellules cancéreuses se développent sur ces altérations spécifiques. Gain de fonction des cellules tumorales p53 sont incapables de se répliquer avec l'abandon lorsque ces régulateurs sont assommés ou pharmacologiquement inhibée."
En plus de MLL1, MLL2 et MOZ, cette étude a révélé que les cibles de p53 mutantes de nombreux autres gènes codant pour des régulateurs épigénétiques. De ce fait, les chercheurs visent à développer des thérapies épigénétiques combinatoires pour le traitement de cancers individuels entraînés par des mutations GOF p53. Ces types de cancers comprennent, mais ne sont pas limités à, ceux du pancréas, du sein, du cerveau, de l'œsophage, de la tête et du cou - tous les cancers sévères caractérisés par leur inaccessibilité à traiter et le diagnostic à un stade avancé
