PMM2-CDG

PMM2-CDG

Synonymes de PMM2-CDG

• syndrome de glycoprotéine déficiente en glucides, tapez Ia

• CDG1A

• CDGs Type Ia

• maladie congénitale de la glycosylation type Ia

• syndrome Jaeken

Subdivisions de PMM2-CDG

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Discussion générale

Résumé

PMM2-CDG, anciennement connu sous le trouble congénital de type glycosylation 1a, est un trouble multisystémique rare qui implique, un processus chimique normal, mais complexe connu sous le nom glycosylation. La glycosylation est le processus par lequel les chaînes de sucres (les glycanes) sont créés, modifiés et attaché chimiquement à certaines protéines ou des graisses (lipides). Lorsque ces molécules de sucre sont fixés aux protéines, ils forment glycoprotéines. Les glycoprotéines ont varié des fonctions importantes dans le corps et sont essentiels pour la croissance normale et la fonction de nombreux tissus et organes. PMM2-CDG peut affecter pratiquement toutes les parties du corps, bien que la plupart des cas ont généralement une composante neurologique importante. PMM2-CDG est associée à une gamme large et très variable des symptômes et peut varier dans la sévérité des cas bénins à graves, la désactivation ou de cas de la vie en danger. La plupart des cas sont apparents dans la petite enfance. PMM2-CDG est causée par des mutations du gène phosphomannomutase-2 (PMM2) et est hérité comme une condition récessive autosomique.

introduction

PMM2-CDG appartient à un groupe de troubles connus comme les troubles congénitaux de la glycosylation (CDG). CDG ont été rapportées dans la littérature médicale en 1980 par le Dr Jaak Jaeken, et al. Plus de 100 formes différentes de CDG ont été signalés dans les années qui ont suivi. PMM2-CDG est la forme la plus commune.Plusieurs noms différents ont été utilisés pour décrire ces troubles, y compris syndromes de la glycoprotéine déficiente en glucides. Récemment, des chercheurs ont proposé un système de classification que les noms de chaque sous-type par l'abréviation officielle de son gène défectueux suivi d'un tiret et CDG. Anomalie congénitale de la glycosylation type 1a est maintenant connu comme PMM2-CDG. CDG sont une famille de la maladie en croissance rapide et de l'information au sujet de ces troubles est en constante évolution.

Signes et symptômes

Afin d'aider à caractériser et à clarifier ce trouble, les chercheurs ont divisé PMM2-CDG en trois étapes. Ces étapes sont basées sur les symptômes à différentes périodes de la vie. Ils sont: le stade multisystémique infantile; la fin des années-infantile et de l'enfance ataxie intellectuelle stade de handicap; et l'adulte stade d'invalidité stable.

Les symptômes associés à PMM2-CDG sont larges et très variable. Les symptômes spécifiques présents, la gravité et le pronostic peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre en fonction de plusieurs facteurs tels que le système d'organe spécifique impliqué. Par conséquent, il est important de noter que les personnes concernées ne seront pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.

Le stade de multisystémique infantile

Cette phase se caractérise principalement par des problèmes d' alimentation, troubles neuromusculaires, un retard de développement sévère, les symptômes résultant des épisodes de défaillance d' un organe interne, et / ou des anomalies physiques supplémentaires (par exemple, louchant apparence du visage, mamelons inversés, coussinets adipeux au- dessus des fesses) .

Certains chercheurs décomposent le stade de multisystémique infantile en deux présentations cliniques distinctes. Une présentation est une forme neurologique non-mortelle caractérisée par un retard psychomoteur, le sous-développement (hypoplasie) du cervelet, et les yeux croisés. Plus tard, les symptômes du développement nerveuse anormale peut se produire que pourrait problèmes avec la vue. La seconde présentation est potentiellement mortelle car elle affecte le système neurologique et divers organes internes. Tous les organes, sauf les poumons peuvent devenir touchés. La mortalité est d'environ 20% au cours des 5 premières années.

La plupart des nourrissons avec PMM2-CDG présentent le poids de naissance normal.Cependant, elles peuvent être légèrement plus petit que la normale. Les nouveau-nés peuvent également apparaître lent et avoir une réponse de succion anormalement faible. Tout au long de leur première année de vie, les nourrissons touchés peuvent présenter peu d'intérêt en soins infirmiers ou au biberon, ont répété des épisodes de diarrhée, vomir fréquemment, et / ou ne parviennent pas à prendre du poids ou de croître au rythme attendu (retard de croissance). Dans de nombreux cas, la croissance est significativement altérée. Les nourrissons et les enfants peuvent avoir aussi une augmentation (parfois prononcé) susceptibilité à l'infection.

Les nouveau-nés avec PMM2-CDG peuvent également présenter de nombreuses anomalies neuromusculaires. Leurs bras et les jambes (membres) peuvent apparaître anormalement mince et faible et risquent de ne pas prolonger normalement. En outre, les nourrissons touchés peuvent présenter le tonus musculaire sévèrement diminuée (hypotonie généralisée), de sorte qu'ils apparaissent "floppy", ont peu ou pas de contrôle des mouvements de la tête, et / ou présentent une diminution des réflexes (hyporéflexie).

La plupart des nourrissons avec PMM2-CDG présentent également des anomalies physiques supplémentaires. Certains ont une apparence du visage distinctif (dysmorphie faciale mineure), caractérisé par une mâchoire anormalement importante;un nez avec un inhabituellement haut pont; , Une déviation inégale vers l'intérieur des deux yeux (strabisme interne bilatérale et ésotropie); un strabisme apparence du visage;grandes oreilles; et / ou d'autres anomalies du visage. anomalies physiques caractéristiques supplémentaires peuvent inclure des mamelons inversés; , La peau d'orange anormalement épais, en particulier sur les cuisses et les fesses ( "peau d'orange" qui signifie "peau d'orange"); une distribution anormale des graisses sur le corps, y compris des tampons en vue de la graisse sous la peau (sous-cutanée) au-dessus des fesses; dépôts de graisse autour des organes génitaux externes (par exemple, le pénis et le scrotum chez les hommes, des grandes lèvres chez les femmes); et / ou des stries de graisse anormale sur les membres inférieurs.

Dès l'âge d'environ quatre mois, les nourrissons les plus touchés commencent à présenter des retards dans l'acquisition de compétences nécessitant la coordination de l'activité mentale et musculaire (retard du développement psychomoteur). Tout au long de la petite enfance, les enfants touchés risquent d'être sérieusement retardés dans la réalisation de certains jalons de développement (par exemple, assis avec un soutien minimal, saisir des objets, etc.). Bien que la coordination main peut améliorer à la fin de l'enfance, les compétences nécessitant la coordination des grands muscles (les capacités de motricité globale), telles que celles qui sont nécessaires pour l'analyse, peuvent continuer à être retardée.

Dans la plupart des cas, les individus avec PMM2-CDG présentent le sous-développement (hypoplasie) de certaines parties du cerveau (par exemple, le cervelet).Les symptômes indiquant comme le sous-développement en général deviennent apparents pendant la petite enfance et peuvent inclure une mauvaise réponse de succion, des mouvements oculaires anormaux, manque de coordination, et / ou un faible tonus musculaire. Hypoplasie de certaines parties du cerveau peut également jouer un rôle dans l'autre des anomalies neuromusculaires et des retards de développement apparents pendant la petite enfance et de l'enfance.

Dans de nombreux cas, les nouveau-nés et les nourrissons avec PMM2-CDG peuvent aussi avoir des épisodes de défaillance du système d'organes, ce qui pourrait entraîner des complications mortelles. Par exemple, un dysfonctionnement du foie (insuffisance hépatique) peut se produire. anomalies hépatiques comprennent les niveaux de certaines enzymes du foie (par exemple, aspartate aminotransférase [ASAT] et l'alanine aminotransférase [ALT]) et / ou l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie) ont augmenté, éventuellement en association avec l'élargissement inhabituelle de la rate (splénomégalie). Les nourrissons atteints peuvent également avoir des dépôts anormaux de graisse (stéatose hépatique) et / ou des accumulations inhabituelles de tissu cicatriciel (fibrose) dans le foie.

Parce que le foie crée de nombreuses glycoprotéines qui fonctionnent dans le sang, le mauvais fonctionnement du foie peut entraîner des problèmes de coagulation du sang et, dans certains cas, des problèmes cardiaques. Par exemple, chez certains nourrissons touchés, une augmentation anormale des quantités de liquide peuvent s'accumuler entre les deux couches (espace péricardique) du sac membraneux (péricarde) qui entoure le cœur (épanchement péricardique). L'espace péricardique contient normalement quelques petites gouttes de liquide pour aider à lubrifier les contractions du cœur. Toutefois, si l'excès de liquide accumule dans l'espace péricardique, la couche externe dure du péricarde (péricarde fibreux) peut ne pas être en mesure d'étirer normalement, ce qui provoque une pression anormale de construire autour du cœur (tamponnade cardiaque). En conséquence, le cœur peut ne pas être capable de pomper le sang vers les poumons et le reste du corps (insuffisance cardiaque). Dans la plupart des cas, chez les personnes ayant PMM2-CDG, ces épanchements péricardiques ne conduisent pas à des complications potentiellement mortelles et ont tendance à résoudre au fil du temps.

Certains nourrissons touchés peuvent connaître des épisodes de saignements gastro-intestinaux graves et / ou l'accumulation anormale de fluides corporels dans la cavité abdominale (ascite). Les symptômes associés à ces résultats peuvent inclure un essoufflement, difficulté à respirer, douleur thoracique, des ballonnements, et / ou des crampes. Comme mentionné ci-dessus, on pense que les épisodes d'épanchement péricardique, une ascite, et / ou saignement gastro-intestinal peut être due en partie à certaines déficiences des facteurs de sang présentés par certains nourrissons avec PMM2-CDG. Beaucoup de nourrissons touchés présentent périodiquement de faibles niveaux de certaines substances dans le sang (par exemple, le facteur XI) qui aident le caillot de sang (facteurs de coagulation), ainsi que des niveaux déficients de l'albumine, une protéine qui aide à réguler le mouvement du fluide entre le sang et les tissus .

Certains nourrissons avec PMM2-CDG peuvent également présenter des reins (rénale) anomalies. De telles anomalies peuvent comprendre des reins dilatées (néphromégalie) et / ou la présence de nombreux petits kystes dans les reins (microkystes de rein). le syndrome néphrotique, une condition dans laquelle le corps sécrète trop de protéines, a également été rapportée. Le syndrome néphrotique peut provoquer un gonflement (œdème), en particulier des pieds et augmenter le risque de problèmes de santé supplémentaires.

Certains enfants avec PMM2-CDG peuvent avoir une thyroïde (hypothyroïdie). La maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et des anomalies cardiaques congénitales ont également été signalés. L’ostéopénie, une condition dans caractérisé par la minéralisation osseuse diminuée et la perte osseuse, est commune et persistante.Certains nouveau-nés subissent une accumulation anormale de liquide dans divers tissus du corps (anasarque).

LATE-INFANTILE ET ENFANCE ATAXIE-DÉFICIENCE INTELLECTUELLE PHASE

Dans PMM2-CDG, les épisodes de défaillance interne d'organes (par exemple, hépatopathie, épanchement péricardique, hémorragie gastro - intestinale, etc.) ont tendance à diminuer au cours de la fin de la petite enfance. Cependant, au cours de ce stade de développement, plusieurs symptômes et caractéristiques supplémentaires peuvent apparaître , y compris divers degrés de déficience intellectuelle, d' autres signes physiques de hypoplasie cérébelleuse, déficience visuelle, des signes d'altération de l'influx nerveux transmission aux jambes (neuropathie périphérique), et / ou anomalies supplémentaires.

Au cours de cette deuxième phase de PMM2-CDG, les enfants les plus touchés présentent une déficience intellectuelle, allant de modérée à sévère. Le degré de déficience intellectuelle tend à rester stable à ce stade, à moins d'événements secondaires, tels que des épisodes d'AVC-like, la cause de régression dans les capacités mentales antérieures d'un enfant. Bien que la plupart des enfants ont une certaine forme de déficience intellectuelle, les enfants ont été rapportés avec le développement intellectuel normal ou des anomalies extrêmement douces.

Langue et le développement du moteur peuvent être affectés de manière significative et retardés. La plupart des enfants touchés ne développent pas des modèles de discours normaux. déficience intellectuelle, des retards de développement sévères, l'ataxie cérébelleuse et / ou d'autres anomalies contribuent à des limitations de communication.Dans la plupart des cas, cependant, les enfants touchés peuvent commencer à développer leurs propres méthodes de communication grâce à l'utilisation de signes, des expressions et des gestes. La plupart des enfants atteints de ce trouble ont tendance à être sortant et sociable.

D'autres symptômes associés au sous-développement (hypoplasie) de certaines parties du cerveau (par exemple, le cervelet) deviennent aussi apparents au cours de cette étape de PMM2-CDG. Le cervelet est la partie du cerveau qui joue un rôle dans le maintien de l'équilibre et de la posture ainsi que la coordination des mouvements volontaires. Ces symptômes peuvent inclure des problèmes progressifs d'équilibre (de déséquilibre) et en outre atteinte à la capacité de coordonner les mouvements volontaires (ataxie cérébelleuse). Ataxie cérébelleuse et d'autres symptômes dus à ces hypoplasie tendent à se stabiliser pendant l'enfance ou plus tard, début de l'adolescence.

Les personnes atteintes de PMM2-CDG continuent de présenter des retards de développement psychomoteur sévère pendant toute l'enfance. Par exemple, bien que certains enfants peuvent apprendre les habitudes de toilette, ils ont tendance à le faire beaucoup plus tard que prévu. En outre, bien que certains enfants affectés peuvent apprendre à se nourrir, la plupart nécessitent une assistance régulière. De nombreux enfants touchés sont incapables de marcher sans aide.

Dans environ 50 pour cent des enfants avec PMM2-CDG, les infections et les fièvres peuvent déclencher des épisodes d'AVC comme caractérisés par la lenteur (léthargie) et insensibilité à l'environnement (stupeur), une perte de conscience soudaine, des convulsions, une cécité temporaire, paralysie d'un côté du corps (hémiplégie), et / ou le coma. Dans la plupart des cas, la récupération peut se produire à partir de ces épisodes en quelques heures ou jours. Cependant, dans d'autres cas, ces épisodes peuvent être caractérisés par des lésions tissulaires et la perte (nécrose) dans une partie du cerveau en raison d'un manque d'approvisionnement en sang (infarctus cérébral). Infarctus cérébral peut parfois causer des dommages permanents, ce qui provoque la régression des capacités mentales antérieures d'un enfant.

En outre, de nombreux nourrissons et les enfants avec PMM2-CDG présentent périodiquement de faibles niveaux de certaines substances dans le sang qui aident le caillot de sang (facteurs de coagulation, tels que le facteur XI) ou empêchent la coagulation sanguine anormale (inhibiteurs de la coagulation, tels que l'antithrombine III, la protéine C, la protéine S, et de l'héparine cofacteur II). Les épisodes d'AVC comme et infarctus cérébraux survenant parfois chez les enfants avec PMM2-CDG peut être due en partie au facteur de coagulation et des déficiences de l'inhibiteur de la coagulation. En outre, certains enfants affectés peuvent être prédisposés à la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins (thromboses).

Environ la moitié des enfants touchés éprouvent des crises au cours de ces épisodes d'AVC-like. Cependant, dans certains cas, les enfants touchés peuvent également avoir des crises en dehors de ces épisodes (épilepsie). L'épilepsie est une affection caractérisée par des épisodes récurrents de perturbations non contrôlées électriques dans le cerveau qui peuvent provoquer des spasmes, des convulsions et / ou d'autres symptômes. Dans certains cas, les saisies peuvent se développer dès le deuxième ou troisième mois. Convulsions répondent habituellement aux médicaments anti-épileptiques.

Au cours de ce stade de développement, les enfants avec PMM2-CDG peuvent également commencer à présenter des anomalies du système nerveux périphérique (par exemple, le moteur et les nerfs sensoriels en dehors du cerveau et de la moelle épinière). En raison de la perte ou l'insuffisance des revêtements gras (myéline) autour de ces fibres nerveuses (démyélinisation), l'influx nerveux ne peuvent être menées de manière appropriée dans le cerveau et la moelle épinière aux extrémités (neuropathie périphérique). Myéline, une substance constituée de matières grasses et de protéines, permet une transmission efficace des impulsions nerveuses provenant du cerveau et de la moelle épinière en agissant comme un isolant électrique. En conséquence, les muscles des bras et, en particulier, les jambes peuvent devenir progressivement faible et mince (atrophiés).

Les nourrissons et les enfants avec PMM2-CDG peuvent également présenter diverses anomalies des yeux lors de cette étape. En plus de la déviation bilatérale vers l'intérieur présente pendant la petite enfance, les enfants touchés peuvent également présenter l'errance des mouvements oculaires et la dégénérescence progressive de la couleur (pigmentée) couche de la membrane nerveuse riches qui tapissent les yeux (dégénérescence tapéto-rétinienne progressive, rétinite type pigmentaire).dégénérescence tapéto-rétinienne progressive peut conduire à une mauvaise vision nocturne, la restriction du champ visuel, et / ou la difficulté avec l'éblouissement.Myopie (myopie) et les cataractes peuvent également se produire. Le degré de déficience visuelle peut varier d'un cas à l'autre, en fonction de la combinaison et de la gravité de diverses anomalies visuelles présentes.

D'autres symptômes qui peuvent se développer au cours de cette étape sont des malformations du squelette et des articulations anormalement fixes qui se produisent lorsque l'épaississement et le raccourcissement des tissus tels que les fibres musculaires provoquent des déformations et limitent le mouvement d'une zone affectée (des contractures articulaires).

Adulte Stable Disability Scène

La plupart des personnes avec PMM2-CDG entrent dans une période de stabilisation générale et de l' adaptation. Selon la littérature médicale, à cette phase de développement, la coordination et des problèmes d'équilibre (ataxie cérébelleuse) enraison de hypoplasie cérébelleuse ont généralement stabilisé; épisodes d'AVC comme habituellement ont cessé; et les épisodes convulsifs chez ceux qui présentent uneépilepsie peuvent commencer à diminuer. De plus, dans la plupart des cas, les épisodes de défaillance d' un organe interne n'a pas eu lieu pendant un certain temps, la fonction hépatique est stabilisée, et les tampons de graisse et d' autres anomalies sous - cutanées (les accumulations lipodystrophiques) peuvent avoir diminué ou disparu.

La déficience intellectuelle se stabilise dans cette phase. Mais pour beaucoup d'adolescents touchés, des anomalies impliquant le système nerveux périphérique (neuropathie périphérique) peuvent empirer. transmission avec facultés affaiblies de l'influx nerveux du cerveau et de la moelle épinière au tissu musculaire, en particulier dans les jambes, provoque un affaiblissement supplémentaire et dépérir (atrophie) des muscles. En outre, l'atrophie, la faiblesse et le raccourcissement des fibres musculaires peuvent causer certaines articulations, en particulier dans les jambes et les pieds, à se fixer dans une position fléchie de façon permanente (des contractures articulaires). En outre, tous les individus avec PMM2-CDG présentent diverses anomalies squelettiques qui peuvent apparaître au cours de cette étape. Certaines anomalies incluent une petite taille avec de longues jambes et un corps comprimé. D'autres sont réduits de la masse osseuse, une cage thoracique en forme de tonneau, et la courbure anormale de la colonne vertébrale (cyphose). La plupart des malformations de la colonne vertébrale qui se produisent dans PMM2-CDG peuvent contribuer à mobilité réduite.

Parce que de nombreuses hormones sont des glycoprotéines, les mâles et les femelles avec PMM2-CDG présentent certaines anomalies hormonales. Cependant, la gamme de ces symptômes peuvent être plus grand et plus apparente chez les femmes touchées.

femelles touchées peuvent ne pas développer le développement sexuel secondaire (comme la croissance des poils pubiens et les cheveux sous les bras [cheveux axillaire], l'élargissement du sein, et une augmentation de la graisse du corps autour des hanches et d'autres régions); en outre, ils ne menstruées pas (aménorrhée) et sont infertiles.Dans de tels cas, il semble que les ovaires, la paire de glandes sexuelles féminines (gonades) où les oeufs se développent, ne parviennent pas à répondre adéquatement aux hormones (gonadotrophines telles que l'hormone folliculo-stimulante [FSH]) qui stimulent normalement leur fonction. En conséquence, beaucoup de femmes touchées peuvent présenter des niveaux anormalement élevés de cette hormone gonadotrope (FSH sérique élevé).

Bien que les mâles avec PMM2-CDG expérience la puberté et développent des caractéristiques sexuelles secondaires (par exemple, l'élargissement du pénis et les testicules, la croissance du pubis, du visage, et autres poils du corps), ils ont tendance à présenter de faibles niveaux d'une hormone importante qui aide à stimuler sexuelle développement (testostérone). Les niveaux d'hormones gonadotrophines (par exemple, FSH), qui stimulent l'activité cellulaire dans les glandes sexuelles mâles (testicules), peuvent être normaux ou légèrement élevés (FSH sérique élevé).

A ce stade de développement, les individus avec PMM2-CDG présentent stable (nonprogressive) ataxie cérébelleuse et divers degrés de neuropathie périphérique.Certaines personnes peuvent continuer à présenter des épisodes épileptiques;cependant, ces épisodes ont tendance à se produire au hasard et sont généralement bénins.

Certains adultes avec PMM2-CDG continuer à avoir des difficultés avec la verbalisation et de la communication. Certains sont capables de lire et / ou écrire des phrases simples;Cependant, ils continuent généralement de communiquer à travers leur propre langue télégraphiques de base. Bien que les adolescents et les adultes touchés ont besoin d'aide en cours avec les fonctions quotidiennes et de la mobilité, beaucoup sont capables de compléter des cours éducatifs spéciaux, et certains sont en mesure de maintenir l'emploi avec une supervision et un soutien particulier.

Au cours des dernières années, de plus en plus d'adultes ont été diagnostiqués avec une forme légère de PMM2-CDG. Certaines de ces personnes ont le développement intellectuel normal. Par conséquent, le spectre clinique complet de PMM2-CDG est encore en cours de définition.

Causes

PMM2-CDG est causée par des mutations du PMM2 gène et est hérité comme un trait génétique autosomique récessive. Le dysfonctionnement PMM2 gène a été suivi à lacarte du gène locus du chromosome 16p13.3-p13.2.

Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 16p13.3-p13.2» fait référence à une région sur le bras court du chromosome 16 entre la bande 13.3 et 13.2 bande. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse.Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les anomalies congénitales de la glycosylation peuvent être subdivisés. PMM2-CDG est en outre classée comme un trouble de N-glycosylation, ce qui implique des glucides appelés oligosaccharides N-liés. Ces oligosaccharides sont créés dans un ordre spécifique pour créer des motifs de chaîne glucidique spécifique, qui sont ensuite attachés à des protéines sur différentes cellules. Les troubles de N-glycosylation se développent en raison d'une déficience enzymatique ou un dysfonctionnement quelque part le long de la voie de N-glycosylation. Les chercheurs ont déterminé que le gène code pour PMM2 pour l'enzyme phosphomannomutase-2 (PMM2), qui est nécessaire pour la bonne synthèse d'oligosaccharides N-liés. Des mutations du gène de plomb PMM2 à des niveaux déficients de phosphomannomutase-2 fonctionnelle dans le corps, ce qui, à son tour, empêche la glycosylation correcte. glycosylation incorrecte est le défaut sous-jacent dans les individus avec PMM2-CDG.

populations touchées

PMM2-CDG est le plus commun d'une famille croissante de plus de 100 extrêmement rares maladies métaboliques héréditaires. Plus de 800 cas de ce trouble spécifique ont été rapportés dans le monde. Deux autres troubles de cette famille sont chacun représentés par plus de 20 cas. Les troubles restants dans cette famille ont moins de 20 cas avec plusieurs gagner une place dans la littérature médicale sur la base du rapport d'un ou deux cas. L'incidence exacte et la prévalence de ces troubles dans la population générale est inconnue. Il est difficile de déterminer la fréquence réelle des PMM2-CDG dans la population générale depuis la maladie peut encore être sous-estimé et sous-diagnostiquée dans de nombreuses régions du monde.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à celles des PMM2-CDG.Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

De nombreux différents désordres métaboliques partagent les mêmes signes et symptômes à PMM2-CDG. Ces troubles comprennent des troubles congénitaux musculaires (myopathies), les troubles du cycle de l'urée, des erreurs innées du métabolisme de la bile, les troubles d'oxydation des acides gras, aciduries organiques, et les troubles de la biogenèse des peroxysomes. troubles supplémentaires qui présentent des signes et des symptômes similaires comprennent la paralysie cérébrale, des troubles de la coagulation congénitaux, et l'ataxie télangiectasie et d'autres ataxies héréditaires.(Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom trouble ou parapluie groupe spécifique comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.).

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie génétique caractérisée dans l'enfance par le ton diminution musculaire (hypotonie), des difficultés d'alimentation, et l'échec de croître et de gagner du poids. Dans l'enfance, les caractéristiques de la maladie comprennent une petite taille, des anomalies génitales et un appétit excessif. Résultats progressifs de l'obésité en raison d'un manque de sentiment de satisfaction après avoir terminé un repas (satiété) qui mène à la suralimentation. Sans traitement approprié, les personnes souffrant d'obésité sévère peuvent avoir un risque accru d'insuffisance cardiaque, le diabète ou d'autres maladies graves qui peuvent conduire à des complications potentiellement mortelles. Toutes les personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi ont une déficience cognitive qui varie d'un handicap à un retard mental léger apprentissage. Problèmes de comportement sont fréquents et peuvent inclure des crises de colère, comportement obsessionnel / compulsif, et la cueillette de la peau.syndrome de Prader-Willi se produit lorsque les gènes d'une région spécifique du chromosome 15 ne fonctionnent pas. Les gènes anormaux résultent habituellement d'erreurs aléatoires dans le développement, mais sont parfois héritées. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Prader-Willi" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Diagnostic

Un diagnostic de PMM2-CDG peut être suspectée sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient et une évaluation clinique approfondie. Une variété de tests spécialisés peut être nécessaire pour confirmer un diagnostic de PMM2-CDG.

Selon la littérature médicale, un diagnostic de PMM2-CDG doit être envisagée si les nourrissons ou les jeunes enfants présentent une déficience intellectuelle et psychomoteur sévère retard de développement en association avec des tampons en vue de graisse sur les fesses, les mamelons inversés, strabisme, hypoplasie cérébelleuse (comme indiqué par spéciale des tests d'imagerie comme la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), des difficultés d'alimentation et de faible gain de poids, une hypotonie, des anomalies du foie, épanchement péricardique, des épisodes d'AVC-like, et / ou des anomalies oculaires comme le strabisme ou la dégénérescence pigmentaire rétinien . en général, la CDG devrait être exclue dans aucun syndrome inexpliqué.

Essais cliniques et travail-Up 

Un simple test sanguin pour analyser l'état de glycosylation de la transferrine peut diagnostiquer CDG en raison de N-glycosylation tels que PMM2-CDG. La transferrine est une glycoprotéine trouvée dans le plasma sanguin et qui est essentielle pour le transport correct du fer dans le corps. Motifs de transferrine anormaux peuvent être détectés par un test connu sous le nom de focalisation isoélectrique (IEF). IEF permet aux médecins de séparer des molécules telles que des protéines ou des enzymes enfonction de leur charge électrique. Cela permet aux médecins de détecter latransferrine sérique anormale. IEF est le test standard pour le diagnostic de CDG enraison de N-glycosylation. Cependant, une méthode plus précise et sensible appelée spectrométrie de masse à ionisation est fortement préférée pour détecter latransferrine anormale. Parce que cette méthode est plus sensible , il est en mesure, dans le cas de type II CDG, pour déterminer les sucres individuels sont absents de latransferrine.

Une fois qu'un défaut de N-glycosylation est diagnostiquée, des tests supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le sous-type spécifique. PMM2-CDG peut être diagnostiquée par un dosage enzymatique, un des tests qui mesurent l'activité d'un type spécifique de l'enzyme (par exemple phosphomannomutase-2) dans des cellules ou des tissus du corps.

Le test génétique peut confirmer un diagnostic de PMM2-CDG. Le test génétique peut détecter des mutations du PMM2 gène qui provoque la maladie. Cependant, il est disponible sur une base clinique.

Dans de nombreux cas, les techniques d'imagerie de pointe peuvent être utilisés pour confirmer les caractéristiques cliniques spécifiques qui peuvent être associés à PMM2-CDG. Par exemple, une évaluation neurologique complète peut être réalisée notamment l'IRM, la tomodensitométrie et l'électroencéphalographie (EEG). IRM et CT peut révéler le sous-développement (hypoplasie) de certaines parties du cerveau (par exemple, le cervelet).

la vitesse de conduction nerveuse essai (NCV) peut être effectuée pour évaluer la neuropathie périphérique associée à PMM2-CDG. Dans les essais NCV, un stimulateur électrique placé dans la peau sur un nerf périphérique évalue le temps nécessaire pour que l'influx nerveux de se déplacer sur une certaine portion, mesurée du nerf. Dans la plupart des cas, chez les personnes avec PMM2-CDG qui présentent une neuropathie périphérique, comme le temps de conduction nerveuse est seulement modérément diminué; Cependant, une telle réduction peut devenir plus prononcée avec l'âge.

Dans de nombreux individus avec PMM2-CDG, des études aux rayons X peuvent être utilisés pour révéler la masse osseuse anormalement réduite (ostéopénie) et de confirmer certaines malformations squelettiques (par exemple, la scoliose et / ou cyphose) souvent associés à la maladie.

anomalies visuelles associées à la dégénérescence pigmentaire rétinienne progressive peuvent être détectés et mesurés par électrorétinogramme (ERG). Grâce à l'utilisation d'un instrument spécial, ERG mesure la réponse électrique de la rétine à une stimulation lumineuse.

Les anomalies hépatiques associés à PMM2-CDG peuvent être détectés grâce à un certain nombre de tests spécialisés. Des niveaux anormalement élevés de certaines enzymes hépatiques (c.-à-aspartate aminotransférase [ASAT] et l'alanine aminotransférase [ALAT]) peuvent être confirmés par des tests de laboratoire effectués sur la partie liquide du sang (dosages sériques). Les études d'imagerie, y compris les ultrasons, peuvent révéler hépatomégalie ou hépatosplénomégalie. En échographie, reflètent les ondes sonores créent une image des organes en question. En outre, dans certains cas, l'examen des échantillons de tissu hépatique (biopsie) sous microscope (microscopie optique) peut révéler une infiltration graisseuse (stéatose) et / ou des accumulations anormales de tissu cicatriciel (fibrose) dans le foie.

Chez certains individus avec PMM2-CDG, des tests d'imagerie telles que l'échographie peut aussi révéler des anomalies rénales (reins) tels que l'élargissement des reins (néphromégalie) et / ou la présence de nombreux petits kystes (des microkystes rénaux).En outre, des tests d'urine révèlent souvent des niveaux anormalement accrus de protéines dans l'urine (protéinurie).

Dans de nombreux cas de PMM2-CDG, des tests sanguins de routine peuvent révéler périodiquement de faibles niveaux de certaines substances dans le sang qui interagissent pour aider le caillot de sang (facteurs de coagulation, tels que le facteur XI) ou pour aider à prévenir la coagulation sanguine anormale (inhibiteurs de la coagulation, tels en antithrombine III, protéine C, protéine S, et de l'héparine cofacteur II). En outre, des tests de laboratoire (essais) effectués sur la partie liquide du sang (sérum) peut révéler des niveaux anormaux de certaines hormones. Par exemple, chez les femmes touchées, des niveaux anormalement élevés de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) peuvent se manifester au cours de la petite enfance ou de l'adolescence. Les adolescents ont tendance à présenter de faibles niveaux de testostérone; En outre, les taux de FSH peut également être légèrement élevées dans certains cas.

thérapies standard

Traitement

Le traitement des PMM2-CDG est dirigée vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement nécessite des efforts d'une équipe de spécialistes qui travaillent ensemble pour se mettre d'accord sur un plan de traitement complet. Ces spécialistes peuvent inclure les pédiatres et / ou internistes; les médecins qui diagnostiquent et traitent les troubles du système nerveux (neurologues), les yeux (ophtalmologistes), le système squelettique (des orthopédistes), le système gastro-intestinal (des gastroentérologues), et le système endocrinien (des endocrinologues);médecins spécialisés dans les troubles sanguins (hématologues); ceux qui se spécialisent dans les anomalies de la parole et du langage (des orthophonistes de la parole);thérapeutes physiques; chirurgiens; diététiciens; et / ou d'autres professionnels de la santé.

Les procédures et les interventions thérapeutiques spécifiques pour les individus avec PMM2-CDG varient, en fonction de nombreux facteurs, y compris les symptômes spécifiques présents, l'étendue de la maladie, l'âge de l'individu et de la santé globale, la tolérance de certains médicaments ou de procédures, de préférences personnelles et d'autres facteurs . Les décisions concernant l'utilisation d'interventions thérapeutiques particulières devraient être prises par les médecins et les autres membres de l'équipe de soins de santé en consultation étroite avec le patient et / ou les parents sur la base des particularités de son cas; une discussion approfondie sur les avantages et les risques potentiels, y compris les effets secondaires possibles et les effets à long terme; la préférence du patient; et d'autres facteurs pertinents.

Certaines thérapies générales sont communes pour les nourrissons et les enfants avec PMM2-CDG y compris les suppléments nutritionnels pour assurer un apport maximal calorique. En outre, dans certains cas, ils peuvent nécessiter l'insertion d'un tube à travers une petite ouverture chirurgicale dans l'estomac (gastrostomie) ou un tube à travers le nez, dans l'oesophage et dans l'estomac (sonde gastrique). Beaucoup d'enfants développent des vomissements persistants et le dysfonctionnement de la motricité orale, qui impliquent les muscles du visage et de la gorge. Une variété de traitements peut être nécessaire pour assurer une bonne alimentation, y compris les agents pour épaissir la nourriture, les antiacides, et de maintenir une position verticale lorsque vous mangez. Maintenir une bonne nutrition et l'apport calorique est essentiel pour les nourrissons souffrant de troubles chroniques et souvent un défi particulier pour les nourrissons et les enfants avec PMM2-CDG.

L’intervention de développement précoce est important de veiller à ce que les enfants concernés à atteindre leur potentiel. La plupart des enfants touchés bénéficieront de l'ergothérapie, physique et de la parole. services médicaux, sociaux, et / ou professionnelles supplémentaires, y compris l'enseignement correctif spécial peut également être bénéfique. le conseil et le soutien continus pour les parents est bénéfique aussi bien. Le conseil génétique sera également bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

Autre traitement est symptomatique. thérapies complémentaires pour PMM2-CDG dépendent des anomalies spécifiques présents et suivent des lignes directrices standard généralement.

Parce que les infections et les fièvres peuvent déclencher des épisodes d'AVC-like, les médecins peuvent surveiller de près les nourrissons et les enfants touchés, recommander des mesures préventives, et instituer immédiatement un traitement antibiotique et / ou autre appropriée si de telles infections et les fièvres se produire.épisodes d'AVC comme peuvent être traités par voie intraveineuse (IV) hydratation si le traitement nécessaire et physique après.

Les médecins peuvent également surveiller les nourrissons touchés et les enfants pour d'autres conclusions potentiellement graves souvent associés à la maladie (par exemple, des signes de dysfonctionnement hépatique, péricardique et / ou un épanchement pleural, ascite) pour veiller à ce que les mesures de prévention et / ou de traitement appropriées sont prises.

examens ophtalmologiques réguliers peuvent également être nécessaires pour surveiller et caractériser le niveau de déficience visuelle et de veiller à ce que les enfants concernés bénéficient du début, des mesures de soutien appropriées, telles que des lunettes, le rapiéçage ou la chirurgie pour corriger le strabisme.

Dans certains cas, diverses mesures orthopédiques peuvent être utilisés pour aider à traiter des anomalies du squelette et / ou neuromusculaires associés à PMM2-CDG tels que contractures articulaires, scoliose et / ou cyphose, etc. Les traitements peuvent inclure une combinaison de diverses techniques de soutien, attelles, orthèses , plâtres, et / ou d'autres mesures orthopédiques. Peu de personnes touchées peuvent marcher non pris en charge et ont donc besoin de fauteuils roulants ou d'autres équipements de mobilité.

En outre, pour les personnes touchées qui ont l'épilepsie, le traitement par anti-épileptiques (anticonvulsivant) les médicaments peuvent aider à prévenir, réduire, ou l'activité de contrôle de saisie. L’hypothyroïdisme peut être traitée par une thérapie de substitution hormonale.

Les anomalies de la coagulation sanguine (coagulopathies) nécessitent une attention particulière si les personnes concernées ont besoin chirurgie, mais posent rarement des problèmes au cours des activités quotidiennes normales.

thérapies Investigational

la thérapie de remplacement enzymatique pour le traitement de PMM2-CDG n'a pas été jugé. la thérapie de remplacement enzymatique consiste à remplacer l'enzyme manquante chez les personnes qui sont déficients ou manquent de l'enzyme en question. Des versions synthétiques d'enzymes manquantes ont été utilisés pour traiter les personnes souffrant de troubles connus comme les maladies lysosomales, mais pas pour tout type de CDG

La thérapie génique est une autre approche potentielle pour le traitement des personnes avec la CDG. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre la production de l'enzyme active et d'empêcher le développement et la progression de la maladie en question.Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie est théoriquement le plus susceptible de conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il y a beaucoup de difficultés techniques à résoudre avant la thérapie génique peut réussir.

supplémentation mannose, qui est utilisé pour traiter CDG-Ib (MPI-CDG), a également été testé chez des individus avec PMM2-CDG. Cependant, aucune donnée sur l'impact clinique de ce traitement. Il doit être considéré comme la spéculation jusqu'à ce que des données supplémentaires sont mis à la disposition du public.

Bien que certaines personnes avec PMM2-CDG ont des niveaux significativement déficitaires de l'phosphomannomutase-2 enzyme, d'autres personnes peuvent avoir une activité enzymatique résiduelle plus élevée. Ce qui est souvent le cas chez les individus atteints de la maladie d'expression plus doux. Les chercheurs cherchent des moyens de renforcer ou d'améliorer une activité enzymatique résiduelle chez ces individus dans l'espoir qu'il peut en outre minimiser la gravité des symptômes et la progression.

Les chercheurs étudient également si les agents pharmacologiques simples peuvent être développés qui contournerait le défaut génétique sous-jacente de CDG, comme PMM2-CDG permettant glycosylation appropriée de se produire. Ces agents peuvent augmenter la production (synthèse) ou l'activité d'enzymes de remplacement qui pourraient mener à bien les fonctions normalement exercées par l'enzyme déficiente en question.

L' Institut National Human Genome Research (NHGRI) mène l'étude suivante: Enquêtes cliniques et de base dans les troubles congénitaux connus et présumés de glycosylation.