Syndrome d'Angelman
Les synonymes du syndrome d'Angelman
COMME
syndrome de marionnettes heureux (obsolète)
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Discussion générale
Résumé
Le syndrome d'Angelman est une maladie génétique et neurologique rare caractérisée par des retards de développement graves et des troubles d'apprentissage; absence ou quasi-absence de la parole; incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie); tremulousness avec des mouvements saccadés des bras et des jambes et un motif comportemental distinct caractérisé par une heureuse disposition et épisodes sans provocation de rire et de sourire. Bien que ceux qui ont le syndrome peut être incapable de parler, beaucoup apprendre progressivement à communiquer par d'autres moyens tels que des gestes. En outre, les enfants peuvent avoir la capacité suffisante du langage réceptif à comprendre les formes simples de communication linguistique. D'autres symptômes peuvent se produire, y compris des convulsions, des troubles du sommeil et des difficultés d'alimentation. Certains enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent avoir les caractéristiques faciales, mais la plupart des traits du visage reflètent les traits parentaux normaux. Le syndrome d'Angelman est causé par délétion ou une expression anormale du gène UBE3A.
Introduction
Le syndrome d’Angelman a été décrit pour la première dans la littérature médicale en 1965 par le Dr Harry Angelman, un médecin anglais. Les résultats caractéristiques du syndrome d'Angelman ne sont généralement pas apparents à la naissance et le diagnostic de la maladie est généralement faite entre 1 et 4 ans.
Signes et symptômes
Le syndrome d'Angelman est associé à un large éventail de symptômes possibles. Les symptômes spécifiques du syndrome d'Angelman varient d'un cas à l'autre. Les personnes atteintes du syndrome d’Angelman n’auront pas tous les symptômes décrits ci-dessous. Par exemple, certaines personnes atteintes du syndrome d'Angelman peuvent avoir des convulsions, d'autres ne peuvent pas. La plupart peuvent être incapables de parler alors que dans un petit nombre il y a un discours limité.
Les enfants atteints d'Angelman retards d'expérience du syndrome dans l'atteinte de jalons de développement (retards de développement) et ont des difficultés d'apprentissage graves. Les enfants atteints du syndrome d'Angelman ont aussi d'importantes difficultés de communication. La plupart des enfants ne développent pas la capacité de parler plus de quelques mots. Habituellement les enfants peuvent comprendre des commandes simples. Les enfants plus âgés et les adultes peuvent être en mesure de communiquer à travers des gestes et ou en utilisant des cartes de communication.
Une conclusion rapide dans la plupart des enfants atteints du syndrome d'Angelman est un mouvement ou d'équilibre anomalie qui comprend des mouvements saccadés en raison d'une incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie). Les enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent tenir leurs bras vers le haut avec les poignets et les coudes pliés et peuvent battre des mains à plusieurs reprises lors de la marche ou excité. Le tonus musculaire diminuée (hypotonie) du tronc, une augmentation du tonus musculaire (hypertonie) des bras et des jambes, et les réponses réflexes anormalement exagérées ou vives (hyperréflexie) peuvent également se produire. Certains enfants ayant de l'expérience du syndrome d'Angelman tremblements subtils des bras et des jambes. Ces troubles du mouvement peuvent apparaître tôt pendant la petite enfance (environ 6-12 mois). Les jalons du moteur (par exemple, la marche) sont habituellement retardés. Dans les cas bénins, les enfants peuvent commencer à marcher à 2-3 ans. Dans les cas plus graves, la marche peut être sensiblement lente, raide et saccadée. Certains enfants peuvent ne pas être capables de marcher jusqu'à ce qu'ils soient 5-10 ans. Dans environ 10 pour cent des cas, les enfants atteints du syndrome d'Angelman ne marchent pas sans aide.
Les nourrissons et les enfants atteints du syndrome d'Angelman ont un motif comportemental distinct marqué par un comportement heureux avec des épisodes fréquents et souvent inappropriées de provocation, le rire prolongé et souriant. Les enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent être facilement excités, hypermotoric et hyperactifs. Ils sont des explorateurs actifs et souvent peuvent sembler être constamment en mouvement.
Les personnes atteintes du syndrome d'Angelman peuvent avoir microcéphalie dans lequel la circonférence de la tête est plus petite que normalement prévue pour l'âge et le poids d'un enfant. Dans de nombreux cas, des crises d'épilepsie peuvent également survenir. Convulsions commencent généralement entre un et cinq ans et améliorent souvent à l'adolescence.
Quelques résultats associés au syndrome d'Angelman se produisent moins souvent que les symptômes mentionnés ci-dessus. Dans certains cas, les personnes atteintes du syndrome d'Angelman peuvent avoir les traits du visage distinctifs, dont un menton proéminent, les yeux enfoncés, une bouche anormalement large (de marcostomia) avec une langue en saillie, des dents largement espacées et un retour anormalement plat de la tête (brachycéphalie)
Les problèmes d'alimentation peuvent se produire pendant la petite enfance souvent à la suite d'une mauvaise capacité de succion. Les nourrissons atteints du syndrome d'Angelman peuvent aussi avoir des difficultés à avaler. Problèmes d’alimentation associée au syndrome d'Angelman ne sont généralement pas graves. Les enfants ou les adultes atteints du syndrome d'Angelman peuvent souffrir de constipation ou de reflux gastro-oesophagien trouble œsophagien (RGO), une condition caractérisée par le reflux (reflux) du contenu de l'estomac ou de l'intestin grêle dans le tube qui relie la bouche à l'estomac (œsophage).
D'autres résultats comprennent une salivation excessive, les yeux croisés (strabisme), manque de couleur normale de la (hypopigmentation) de la peau, les yeux et les cheveux en raison du manque de certains pigments de mélanine. Cette absence de pigment dans l'œil peut provoquer une sensibilité à la lumière (photophobie), des mouvements involontaires des yeux rapides (nystagmus) et une diminution de la clarté de la vision (acuité visuelle). Les troubles du sommeil tels que la réduction du besoin de sommeil et perturbées ou anormales cycles veille / sommeil (par exemple, éveillant la nuit ou à la hausse plus tôt que la normale) sont découvertes fréquentes chez les enfants atteints du syndrome d'Angelman. Les enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent aussi avoir une fascination pour l'eau, l'amour de la musique, et être attiré par les objets brillants. Certains enfants peuvent avoir une sensibilité accrue à la chaleur. Comme les enfants avec l'âge du syndrome d'Angelman, courbure progressive côté à côté de la colonne vertébrale (scoliose) peut devenir apparent. La puberté est habituellement affecté chez les enfants atteints du syndrome d'Angelman et de la fertilité est possible.
Les adultes atteints du syndrome d'Angelman peuvent avoir les traits du visage plus prononcés, comme une mâchoire plus importante inférieure (prognathisme mandibulaire). Certaines personnes peuvent développer saillie anormale de la cornée (kératocône). La mobilité peut diminuer à mesure que certains individus grandissent et raidissement des articulations (contractures) peuvent également se développer. Certains enfants plus âgés et les adultes peuvent être sujettes à l'obésité.
Causes
Déficit de l'expression E3 gène ligase de protéine ubiquitine (UBE3A) provoque le syndrome d'Angelman. Le gène est situé dans la région de chromosome 15 (15q11-q13).
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 15q11-q13" fait référence à des bandes 11-13 sur le bras long du chromosome 15. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les anomalies d’UBE3A qui peuvent provoquer le syndrome d'Angelman impliquent l'absence du gène, modification de la structure du gène, ou des changements dans la fonction ou l'expression du gène. Les mécanismes génétiques qui peuvent perturber UBE3A comprennent délétion chromosomique, erreur d'impression, disomie uniparentale paternelle et mutation UBE3A (voir ci-dessous). Dans environ 10 pour cent des cas, aucune cause ne peut être identifiée. Dans la plupart des cas de syndrome d'Angelman, ces changements génétiques semblent se produire de façon aléatoire (sporadiquement), mais dans environ 3-5%, ils peuvent être hérités.
Dans environ 70 à 75 pour cent des cas, il existe une microdélétion de la région 15q11-13 du chromosome maternellement dérivé 15 qui comprend la délétion du gène UBE3A. Cette suppression se produit habituellement de façon sporadique (de novo) et n'a pas hérité. Le risque de récidive de la suppression dans une famille est estimé à 1-2 pour cent ou moins.
Environ 1 pour cent des cas, une deletion de cette région chromosomique peut se produire en raison d'un réarrangement chromosomique complexe, dans lequel un segment du chromosome 15 se brise et vient se déplace vers un autre emplacement chromosomique. Ceux qui ont ce type de mécanisme pour la suppression sont à un plus grand risque de récidive.
Un phénomène génétique unique associé au syndrome d'Angelman est "imprinting." Tout le monde a deux copies de chaque gène: un reçu du père et l'autre de la mère. Dans la plupart des cas, les deux gènes sont activés et sont donc actives. Cependant, dans certains cas, un gène est de préférence réduite au silence ou désactivé en fonction de ce gène parent qui est venu. Ce processus d'inactivation "parent d'origine" est un exemple de «l'empreinte génomique». L'empreinte génomique est contrôlée par des interrupteurs moléculaires, et certains de ces commutateurs agissent à travers un processus appelé méthylation de l'ADN. L’empreinte génétique adéquate est nécessaire pour le développement normal. Les impressionStylos gènes ont tendance à être trouvé en cluster ou regroupés. Plusieurs gènes imprimés se trouvent dans la région 15q11-13 du chromosome 15. Cette région contient également une zone connue sous le nom du Centre d'Impression, et cette zone régule les gènes soumis à empreinte dans cette région.
Certaines personnes atteintes du syndrome d'Angelman (environ 3-5 pour cent) ont un défaut dans l'empreinte génétique causée par des erreurs dans méthylation de l'ADN (voir ci-dessus pour la définition d'impression). Dans environ 20 pour cent des cas (de 3 à 5%), ceci est dû à une deletion de l'ADN dans le centre imprinting; les 80 pour cent restants des cas sont causés par des défauts encore inconnus ou non identifiés dans l'empreinte génétique. Il peut être aussi élevé que le risque de récidive du syndrome d'Angelman 50 pour cent en raison d’imprinting défauts qui ont des délétions d'ADN.
Environ 2-5 pour cent des cas de syndrome d'Angelman sont causés par disomie uniparentale, une anomalie dans laquelle une personne reçoit deux copies d'un chromosome d'un parent au lieu de recevoir une de chaque parent. Dans le syndrome d'Angelman, les deux copies du chromosome 15 peuvent être reçues par le père (de disomie uniparentale paternelle). Par conséquent, il n'y a que des gènes exprimés de façon paternelle dans cette région et UBE3A est donc pas du tout exprimé dans le cerveau, car il est normalement exprimé uniquement sur le chromosome maternel dérivé. Le risque de récurrence de disomie uniparentale est inférieur à 1 pour cent.
Des changements anormaux (mutations) dans UBE3A ont été détectés dans 10 à 20 pour cent des personnes atteintes du syndrome d'Angelman. Perte de la fonction de ce gène provoque toutes les caractéristiques cliniques cardinales du syndrome d'Angelman. UBE3A contient des instructions pour la création (encodage) la protéine ubiquitine ligase. Cette protéine marque d'autres protéines de sorte que le corps est capable de dégrader les protéines ciblées, un processus connu sous le nom ubiquitination. Il peut être aussi élevé que le risque de récidive du syndrome d'Angelman 50 pour cent en raison d'une mutation du gène UBE3A.
Certains individus avec les symptômes du syndrome d'Angelman avoir aucune anomalie identifiable du chromosome 15. Certains individus dans ce groupe peut avoir un trouble différent du syndrome d'Angelman, mais d'autres peuvent avoir une mutation non détectée du gène UBE3A ou une mutation dans une autre, encore à gène qui peut également causer ou le syndrome d'Angelman mimique -être-identifié.
Populations touchées
Le syndrome d'Angelman affecte les hommes et les femmes en nombre égal. La prévalence du syndrome d'Angelman est estimée à environ 1 à 12,000-20,000 personnes dans la population générale. Cependant, de nombreux cas peuvent ne pas être diagnostiqués ce qui rend difficile de déterminer la prévalence de la maladie dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome d'Angelman. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les nourrissons atteints du syndrome d'Angelman souvent présente avec un retard psychomoteur non spécifique et / ou saisies et ainsi le diagnostic différentiel est souvent large et non spécifique, englobant des entités telles que la paralysie, l'encéphalopathie statique cérébrale ou Encéphalomyopathie mitochondrial. Tremulousness et saccadés mouvements des membres observés dans la plupart des nourrissons atteints du syndrome d'Angelman peuvent aider à distinguer le syndrome d'Angelman de ces conditions.
Le syndrome de Mowat-Wilson peut présenter des résultats qui suggèrent que le syndrome d'Angelman, y compris heureux effet, la mandibule de premier plan, la parole a diminué, microcéphalie, et la constipation. Le syndrome de Mowat-Wilson résulte généralement de mutations hétérozygotes ZEB2. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Mowat-Wilson» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome Christianson, un trouble lié au chromosome X peut imiter le syndrome d'Angelman et implique des mutations dans le gène SLC9A6. Les caractéristiques cliniques comprennent la disposition apparemment heureux, des retards cognitifs sévères, ataxie, microcéphalie et un trouble épileptique. Certains peuvent avoir cérébelleuse et du tronc cérébral atrophie. Les personnes atteintes de trouble SLC9A6 peuvent avoir plus mince apparence du corps et peuvent perdre la marche au-delà de 10 ans.
Les résultats adénylosuccinate carence en lyase dans l'accumulation de succinylpurines conduisant à un retard psychomoteur, des traits autistiques, hypotonie, et des convulsions. L’apraxie du moteur, de graves déficits de la parole, le rire excessif, une disposition très heureux, l'hyperactivité, une courte durée d'attention, mise en bouche des objets, des crises de colère et les mouvements stéréotypés ont été rapportés.
Les caractéristiques du syndrome de Pitt-Hopkins sont la déficience intellectuelle, grande bouche et les traits du visage distinctifs, et L’hyperventilation intermittente suivie d'une apnée. Il peut y avoir chevauchement des caractéristiques avec le syndrome d'Angelman tels que microcéphalie, des convulsions, démarche ataxique et de la personnalité heureuse. L’hyperventilation Diurne est un trait saillant dans certains et se produit au bout de trois ans. Mutation et le dépistage de la suppression du gène TCF4 est disponible. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Pitt-Hopkins» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les filles bébés atteints du syndrome d'Angelman et avoir des crises graves troubles de la parole peuvent ressembler le syndrome de Rett, mais les enfants atteints du syndrome d'Angelman ne disposent pas d'un cours régressif et ne perdent pas l'utilisation délibérée de leurs mains, comme le font les filles atteintes du syndrome de Rett. Les filles plus âgées atteintes du syndrome de Rett non diagnostiqués peuvent aussi avoir des caractéristiques qui ressemblent le syndrome d'Angelman, menant au diagnostic clinique erroné du syndrome d'Angelman. Test des mutations de MECP2 est largement disponible. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Rett" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Parfois, les enfants atteints du syndrome d'Angelman qui présentent des difficultés d'alimentation et une hypotonie musculaire sont diagnostiqués à tort comme ayant le syndrome de Prader-Willi, car la suppression 15q11.2-q13, détectée par CGH ou FISH, n'a pas été prouvée par une analyse de méthylation de l'ADN est d'origine maternelle. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Prader-Willi" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
D'autres anomalies chromosomiques peuvent également imiter certaines des caractéristiques du syndrome d'Angelman, en particulier la suppression de 22q13.3 (syndrome Phelan-McDermid). Cette condition peut présenter des caractéristiques nondysmorphic du visage, la parole absente ou minimale et modérée à un retard de développement sévère, parfois avec des caractéristiques comportementales dans le spectre de l'autisme. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Phelan-McDermid" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Les microdélétions de la région 2q23.1 peut entraîner un retard sévère de la parole, des convulsions, des troubles du comportement et de microcéphalie. Certaines personnes présentes avec un phénotype de syndrome comme Angelman. D'autres troubles de microdélétion, en particulier plus récents détectés par hybridation génomique comparative (analyse des microréseaux chromosomique) peuvent être associés à certaines caractéristiques du syndrome d'Angelman.
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome d'Angelman peut être faite sur la base d'une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et l'identification des résultats caractéristiques. Environ 80% des cas peut être confirmé par une variété de tests sanguins spécialisés tels que méthylation de l'ADN (détecte, mais ne fait aucune distinction entre le chromosome suppression, centre de imprinting défaut et disomie uniparentale paternelle). Hybridation fluorescente in situ (FISH) ou par hybridation génomique comparative peut détecter la caractéristique de suppression (vu dans 70% des cas) du chromosome 15q11-q13 dans les cellules du corps. L'analyse des mutations du gène Angelman, UBE3A, peut détecter environ 10% des personnes atteintes du syndrome d'Angelman qui ont des études négatives de méthylation d'ADN.
Thérapies standard
Traitement
A cette époque, les thérapies pour le syndrome d'Angelman sont symptomatiques et de soutien. Plusieurs essais cliniques sur le syndrome d'Angelman sont en cours (voir ci-dessous) mais il n'y a pas de thérapie génétique ou de médicaments curatifs disponibles. La santé physique générale des personnes atteintes du syndrome d'Angelman est bonne et habituelle des soins pédiatriques, y compris les vaccinations habituelles de l'enfance, peut être fourni.
Les médicaments anti-épileptiques (anticonvulsivants) sont utiles pour ces saisies en situation. Habituellement, les saisies peuvent être contrôlés de manière adéquate avec un seul médicament, mais dans certains cas, le contrôle des crises peuvent être des médicaments difficiles et multiples sont nécessaires. Pas un médicament anticonvulsivant a été prouvé être plus efficace dans tous les cas. Les troubles du sommeil sont fréquents et peuvent nécessiter une thérapie comportementale et le respect des routines du coucher strictes. Au moment, les médicaments sédatifs peuvent être utiles.
Les difficultés d'alimentation peuvent être traitées par des méthodes d’allaitement modifié et par des moyens tels que les mamelons spéciaux pour aider les enfants avec une faible capacité à sucer. Le reflux gastro-oesophagien peut être traitée par le positionnement vertical et des médicaments qui aident le mouvement des aliments dans le système digestif (médicaments de la motilité). Le serrage chirurgical de la soupape qui relie l'oesophage vers l'estomac (sphincter oesophagien) peut être nécessaire dans certains cas. Les laxatifs peuvent être utilisés pour traiter la constipation.
Cheville accolades / supports et la thérapie physique peuvent aider à la réalisation de la marche. La scoliose peut se développer dans environ 10% et peut nécessiter des accolades ou une correction chirurgicale. Dans certains cas, le strabisme peut nécessiter une correction chirurgicale.
L'intervention précoce est important de veiller à ce que les enfants atteints du syndrome d'Angelman atteignent leur potentiel. Les services spéciaux qui peuvent être bénéfiques pour les enfants atteints du syndrome d'Angelman peuvent inclure un soutien social spécial et d'autres services médicaux, sociaux, et / ou professionnelle. La plupart des enfants avec prestations de syndrome d'Angelman de physique, de la parole et de l'ergothérapie. La thérapie de modification comportementale peut être utilisée pour décourager les comportements indésirables.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les familles des personnes atteintes du syndrome d'Angelman.
