Le gène BRCA1 est situé sur le bras long du chromosome 17, à la position 17q21. Le gène couvre environ 100 kilobases et code pour une protéine comprenant 1863 acides aminés. Des mutations ou des modifications qui affectent le gène BRCA1 sont liés au cancer du sein familial et les syndromes de cancer de l'ovaire. Près de 10% de tous les cancers de l'ovaire sont causées par des mutations soit dans le gène BRCA1 ou BRCA2 et près de 45% des cancers du sein peut être causée par des mutations dans le gène BRCA1.
Le cancer du sein est l'une des plus cancers communs et affecte jusqu'à 1 dans tous les 9 femmes dans les pays occidentaux. Le code des gènes BRCA1 et BRCA2 pour des protéines suppresseurs de tumeur. Des mutations dans ces gènes peuvent entraîner des versions anormaux des protéines qui ne prévenir la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses.
Le gène BRCA1 a été cartographiée en 1990 et en 1994 et cloné le gène BRCA2 a été isolé un an plus tard. Ces protéines soutiennent principalement l'intégrité du génome à travers réparation de l'ADN et la régulation des processus de transcription. Des études ont montré que les gènes BRCA1 jouent des rôles importants dans plusieurs voies cellulaires et la perte de la fonction appropriée de BRCA1 peut conduire à ce qui suit:
• ADN défectueux réparation des dommages
• Apoptose cellulaire altéré ou endommagé (mort cellulaire programmée)
• Instabilité génétique
• Tumorigenèse
• Duplication du centrosome
Ces conséquences large allant de la perte de la fonction de BRCA1 sont expliquées par les protéines de nombreuses interactions avec plusieurs molécules, y compris les produits de gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes ou gènes causant le cancer.
Le suppresseur de tumeur BRCA1 interagit avec:
• ADN protéines dommages-réparation
• hydrolases Ubiquitin
• Des activateurs et des inhibiteurs de la transcription
• régulateurs du cycle cellulaire
Les protéines qui interagissent avec BRCA1 sont des protéines BRCA1 interagissant appelés (PIF). L'extrémité N-terminale de BRCA1 contient un domaine à doigt de zinc qui peut interagir avec l'ADN directement ou indirectement. Les 109 premiers acides aminés du gène BRCA1 contiennent un domaine de protéase résistante qui interagit avec E2F1 et BAP1. En outre, l'exon 11 du gène BRCA1 possède deux signaux de localisation nucléaire pour le ciblage vers le noyau BRCA1. Cet exon interagit avec le RAD50, RAD51, RB et c-Myc.
L'extrémité C-terminale de BRCA1 interagit directement ou indirectement avec p53, l'ARN polymerase II, un ARN helicaseA, p300 et CBP (protéine de liaison à CREB), BRCA2, complexe d'histone-désacétylase, RB et CtIP.
BRCA1 dans la régulation de la transcription
BRCA1 régule la transcription par la modification de l'expression du gène en réponse à un stress cellulaire et des lésions de l'ADN. Des études ont montré que l'extrémité C-terminale du gène BRCA1 qui comprend les acides aminés 1528 à 1863 forme un complexe avec l'ARN polymérase II, une enzyme qui rend les précurseurs d'ARNm ainsi que de nombreux ARN non codantes.
L'extrémité C-terminale de BRCA1 contient deux domaines qui interagissent avec plusieurs activateurs et les répresseurs de transcription. L'extrémité C-terminale se lie au domaine de liaison d'ADN GAL4 et est transfecté dans des cellules, ce qui active la transcription de promoteurs GAL4-dépendantes. Cette région interagit également avec p53 et p53 stimule la transcription dépendante du promoteur p21. En outre, l'extrémité C-terminale de BRCA1 interagit avec l'holoenzyme ARN polymérase II pour agir comme activateur de la transcription.
BRCA1 et la régulation du cycle cellulaire
BRCA1 interagit avec plusieurs protéines qui régulent le cycle cellulaire. Ceux-ci comprennent E2F, CDC2 et les cyclines. Le maximum de contrôle est considéré en phase G1 tard pour la phase S.
