Les statines représentent une classe d'agents anti-cholestérol utilisés pour le traitement de la dyslipidémie (quantité anormale de lipides) et la réduction du risque des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques. Leurs effets larges et puissants sur le profil lipidique et les effets cardioprotecteurs pleiotropes cholestérol indépendante eux positionnés parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde entier.
Les statines ont été introduits dans les années 1980 et au début des années 1990 la fin comme un roman groupe de médicaments anti-cholestérol dans la tentative d'offrir aux patients atteints d'hypercholestérolémie un moyen sûr et efficace de réduire leur taux de cholestérol plasmatique. La recherche a montré que non seulement ils ont un effet important dans la réduction des taux de lipides dans le sang, mais aussi le risque d'un individu d'une maladie vasculaire en général.
Structure chimique et pharmacocinétique
La structure chimique des statines est constitué de deux composants; le pharmacophore, qui est un segment d'acide dihydroxyheptanoic, et sa fraction composée d'un système cyclique avec divers substituants. Groupes de différentes statines peuvent avoir certaines différences dans la structure, qui à son tour régit leur solubilité dans l'eau et influence leur absorption, distribution, métabolisme et excrétion.
Lors de l'administration par voie orale toutes les statines sont bien absorbées par l'intestin, bien que le métabolisme de premier passage dans le foie se produise avec la réduction ultérieure de la biodisponibilité systémique de 5 à 50%. La plupart des statines sont administrés sous forme de bêta-hydroxy-acides, à l'exception de la lovastatine et la simvastatine, qui sont pro-médicaments qui nécessitent métabolisme hépatique pour leur activation.
La lovastatine, la simvastatine et la pravastatine sont dérivés de metabolites fongiques avec des demi-vies d'élimination entre 1 et 3 heures. Atorvastatine, la rosuvastatine, la fluvastatine et la pitavastatine sont composés entièrement synthétiques, avec demi-vies allant de 1 heure pour la fluvastatine à 19 heures pour la rosuvastatine.
La lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine et la pitavastatine sont des composés relativement lipophiles. Statines lipophiles sont plus sensibles au métabolisme par le cytochrome P (450), à l'exception de la pitavastatine qui subit un métabolisme limité par cette voie. Foie et les reins sont des acteurs clés dans l'élimination des statines de la circulation à travers la bile et dans les fèces.
Mécanisme d'action
Les effets bénéfiques des statines découlent de leur capacité à réduire la biosynthèse du cholestérol, se situe principalement dans le foie où ils sont distribués de manière sélective, ainsi que la propension à moduler le métabolisme des lipides via compétitive, une inhibition réversible de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthyl -glutaryl-CoA) réductase - l'étape cinétiquement limitante dans la biosynthèse du cholestérol.
HMG-CoA reductase catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate et L-coenzyme A-quatre électrons par désacétylation réductrice. Le pharmacophore de toutes les statines porte ressemblance avec le fragment inhibiteur de HMG-CoA endogène, ainsi il se lie de façon compétitive le domaine catalytique de l'HMG-CoA réductase, ce qui provoque un empêchement stérique et l'arrêt de la HMG-CoA à partir de l'accès au site actif.
Leurs effets anti-athérosclérotiques sont en corrélation positive avec la diminution du cholestérol LDL pour cent, mais de tels effets peuvent être exercés indépendamment de leur effet hypolipémiant. De tels effets non lipidiques reflètent au moins en partie la capacité de statines pour bloquer la synthèse d'intermédiaires isoprénoïdes importantes, qui agissent en tant que pièces jointes lipidiques pour une grande variété de molécules de signalisation intracellulaires.
Étant donné que le métabolisme du mévalonate génère une série d’isoprénoïdes pivotants pour les différentes fonctions cellulaires - à partir de la synthèse du cholestérol dans le contrôle de la croissance cellulaire et la différenciation - reductase inhibition de la HMG-CoA a des effets pléiotropiques bénéfiques, à savoir les effets sur la fonction et l'hémostase vasculaire, des effets anti-inflammatoires et la stabilisation des effets sur les plaques d'athérosclérose.
En outre, il a été rapporté que les statines inhibent la migration et la prolifération des cellules lisses vasculaires et des macrophages, et également de diminuer l'interleukine-6 et l'expression inductible de l'oxyde nitrique synthase. Ces agents peuvent affecter la déformabilité érythrocytaire, la formation de thrombus et les niveaux de PAI-1, avec d'éventuelles différences significatives entre les différentes molécules.
Ces médicaments réduisent aussi significativement l'incidence des événements coronariens, à la fois dans la prévention primaire et secondaire, en réduisant à son tour le taux de mortalité chez les patients coronariens. Indépendamment de leurs propriétés hypolipémiantes, il a été montré que les statines interfèrent avec les événements impliqués dans la formation osseuse et empêchent la croissance des cellules tumorales.
Histoire des statines
Les statines sont recommandées comme traitement de première ligne pour la gestion des troubles lipidiques, en particulier les élévations des lipoprotéines de basse densité cholestérol. Dans les années 1950 et 1960, il est devenu évident que des concentrations élevées de cholestérol plasmatique représentent un facteur de risque majeur pour le développement de la maladie de coeur, qui a conduit à la recherche de médicaments qui pourraient réduire.
Depuis la lovastatine a été commercialisé, six statines - y compris les deux statines semi-synthétiques (connus sous le nom de la simvastatine et la pravastatine) et quatre statines synthétiques (fluvastatine, rosuvastatine et pitavastatine et atorvastatine) - ont été introduites sur le marché. La statine la plus populaire aujourd'hui est l'atorvastatine.
La découverte des statines
Tout en travaillant à la Société Sankyo en 1976, le biochimiste japonais Akira Endo un facteur isolé du champignon Penicillium citrinum qu'il a identifiée comme un inhibiteur compétitif de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase). Cette substance, qu'il nomma compactine ou mévastatine, était la première statine doit être administré à l'homme.
Compactine a été montré pour abaisser le cholestérol plasmatique chez le chien, le lapin et le singe. Néanmoins, certains chercheurs sont restés sceptiques compactine fait cholestérol plasmatique non inférieur chez le rat, qui a été démontré par la suite au résultat de l'induction massive de la HMG-CoA réductase dans le foie de rat par des inhibiteurs de l'enzyme.
Les études cliniques de la compactine au Japon ensuivirent peu de temps après, ainsi que des études expérimentales dans le monde entier. En 1978, Alfred Alberts avec ses collègues de Merck Research Laboratories découvert un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase dans un bouillon de fermentation d'Aspergillus terreus, qui a été nommé la lovastatine, la mévinoline ou monacoline K. Conicidentally, Akira Endo identifié indépendamment un même composé dans un l'année de la découverte de Alberts.
Après des études de sécurité de l’animal n’ont montré aucun effet indésirable, Merck a commencé les essais cliniques de la lovastatine en Avril 1980. Pourtant, promettant démarrage a été interrompue parce que les essais avec compactine structurellement similaires ont été arrêtés par Sankyo Company en Septembre
Mais depuis que des études supplémentaires de sécurité des animaux avec la lovastatine révélé aucun problème de toxicité soupçonnés d'être associés à la compactine, en 1983 Merck a décidé de ré-initier le programme de développement clinique, initialement uniquement chez les patients à très haut risque d'infarctus du myocarde.
L'expérience avec la lovastatine inspiré des efforts pour modifier chimiquement statines naturelles pour rendre encore plus efficaces les dérivés. Les chercheurs de Merck synthétisées un analogue ester de la chaîne latérale de la lovastatine (connu sous le nom simvastatine) avec un 2,5 fois une meilleure activité dans l'inhibition de l'activité de HMG-CoA réductase.
Des chercheurs de Warner-Lambert synthétisés un composé H-pyrrole substitué connu comme l'atorvastatine. Ce médicament a été d'environ 3 à 4 fois plus puissantes dans les modèles de rat par rapport à la lovastatine. Plusieurs autres statines - y compris crilvastatin, nisvastatine et cérivastatine - ont été synthétisés par différentes compagnies pharmaceutiques.
Saisie de l'utilisation clinique
Le 1 Septembre, 1987 lovastatine est devenue la première statine doit être approuvé aux Etats-Unis par la Food and Drug Administration (FDA). Cet agent est chargé de la révolution dans le traitement de l'hypercholestérolémie, la réalisation initialement ventes annuelles de pointe de plus de 1 milliard $ US.
Simvastatine, un analogue de l'ester de la chaîne latérale précitée de la lovastatine, a été approuvé pour la commercialisation en Suède en 1988, avec une distribution mondiale subséquente. Ce médicament a été suivie par pravastatine en 1991, la fluvastatine en 1994, l'atorvastatine en 1997, la cérivastatine en 1998, et de la rosuvastatine en 2003.
En 2012, la FDA a introduit certaines modifications apportées aux informations de sécurité sur les étiquettes des statines, qui comprenait une petite augmentation du risque de hausse des niveaux de sucre dans le sang et éventuelle diabète de type 2 diagnostic. En outre, les étiquettes de statines maintenant aussi des rapports effets cognitifs potentiels tels que la confusion et la perte de mémoire vécue par certains patients.
