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mardi 21 juin 2016

Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC)

Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC)
Synonymes de Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC)
hyperammoniémie due à un déficit en ornithine transcarbamylase
déficience en ornithine carbamyltransférase
déficit OTC
Discussion générale
Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) est une maladie génétique liée au chromosome X rare caractérisée par l'absence totale ou partielle de l'enzyme ornithine transcarbamylase (OTC). OTC est l'un des six enzymes qui jouent un rôle dans la décomposition et l'élimination de l'azote du corps, un processus connu sous le cycle de l'urée. L'absence de l'enzyme OTC entraîne une accumulation excessive d'azote sous forme d'ammoniac (hyperammoniémie) dans le sang. l'ammoniac en excès, ce qui est une neurotoxine, se déplace vers le système nerveux central par le sang, ce qui entraîne les symptômes et les signes physiques associés à une carence OTC. Les symptômes comprennent des vomissements, refus de manger, de la léthargie progressive, et le coma.
Signes et symptômes
La gravité et l'âge d'apparition de la déficience OTC varient d'une personne à l'autre, même au sein de la même famille. Une forme grave de la maladie affecte certains nourrissons de sexe masculin, peu après la naissance (période néonatale). Une forme bénigne de la maladie affecte certains mâles plus tard pendant la petite enfance. Les mâles et les femelles peuvent développer des symptômes de carence OTC pendant l'enfance. La plupart des femelles porteuses sont en bonne santé, mais peuvent être sujettes à des maux de tête graves suivants apport en protéines.
Les enfants et les adultes atteints de formes légères de la maladie ne peuvent avoir une déficience enzymatique partielle et donc une plus grande tolérance aux protéines dans le régime alimentaire. nourrissons de sexe masculin avec la forme sévère de la maladie ont souvent une absence totale de l'enzyme de gré à gré.
La forme grave de la carence OTC survient chez certains hommes atteints partout entre 24 heures à quelques jours après la naissance, généralement à la suite d'une alimentation en protéines. Chez certains individus, hyperammoniémie peut pas se développer plus tard pendant l'enfance. Les premiers symptômes peuvent inclure le refus de manger, pauvre sucer, vomissements, léthargie progressive, et l'irritabilité. Le trouble peut évoluer rapidement pour inclure des convulsions, le muscle diminuée tonalité (hypotonie), une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et des anomalies respiratoires. les nourrissons et les enfants touchés peuvent également présenter l'accumulation de liquide (œdème) dans le cerveau.
Sans traitement, les nourrissons atteints de la forme grave de la carence de gré à gré peuvent tomber dans le coma et peuvent potentiellement développer des anomalies neurologiques comme la déficience intellectuelle, des retards de développement, et la paralysie cérébrale. Plus un enfant reste dans le coma hyperammonemic les anomalies neurologiques les plus fortuites peuvent se développer. Dans la plupart des cas, plus un enfant est dans le coma hyperammonemic les plus graves de ces anomalies neurologiques deviennent. Sans traitement, le coma hyperammonemic peut entraîner des complications mortelles.
Certains nourrissons et les enfants peuvent avoir une forme bénigne de la carence de gré à gré. Ces nourrissons et les enfants ne peuvent pas présenter des symptômes de carence OTC plus tard au cours de la vie. Les enfants qui développent une carence OTC plus tard au cours de la vie expriment souvent le désordre pendant un épisode de hyperammoniémie. Ces épisodes se reproduisent, en alternance entre les périodes de bien-être.
Au cours d'un épisode hyperammonemic, les enfants touchés peuvent avoir des vomissements, de la léthargie et l'irritabilité. D'autres symptômes peuvent inclure la confusion ou de délire, l'hyperactivité, l'auto-mutilation, comme se mordre, et une capacité altérée de coordonner les mouvements volontaires (ataxie). Si traitée un épisode hyperammonemic peut évoluer vers le coma et les complications potentiellement mortelles.
Le déficit de gré à gré ne peut pas devenir apparent jusqu'à l'âge adulte. Les adultes qui ont une déficience OTC peuvent présenter des migraines; la nausée; difficulté à former des mots (dysarthrie); une capacité réduite à coordonner les mouvements volontaires (ataxie); confusion; hallucinations; et une vision floue.
Causes
Le déficit OTC est hérité comme une condition génétique liée à l'X. maladies génétiques liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X et manifeste surtout chez les mâles. Les femelles qui ont un gène défectueux présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. Les femmes conductrices ne sont généralement pas présenter des symptômes parce que les femelles ont deux chromosomes X et un seul porte le gène défectueux. Cependant, environ 20% des femmes porteuses du gène de gré à gré sont symptomatiques. Les mâles ont un chromosome X qui est héritée de leur mère et si un homme hérite d'un chromosome X qui contient un gène défectueux, il va développer la maladie. De nombreux hommes ayant une déficience OTC ont un gène anormal de gré à gré à la suite d'une nouvelle mutation, par opposition à une mutation héritée de la mère.
Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% d'avoir une fille non-porteur, une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie et un 25% de chance d'avoir un fils affecté.
Si un homme souffrant de troubles liés à l'X est capable de se reproduire, il va passer le gène défectueux à l'ensemble de ses filles qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle.
populations touchées
La carence OTC affecte les hommes plus souvent que les femmes et est entièrement exprimé chez les hommes uniquement. Chez les hommes, les symptômes commencent généralement au cours des premiers jours de la vie. L'apparition tardive de la carence de gré à gré peut présenter plus tard dans l'enfance, mais peut également se produire avec un début à 40-50 ans. Environ 20% des femmes porteuses présentent des symptômes bénins de la maladie et rarement peut être gravement touchée dans l'enfance. Certaines femmes qui sont porteurs ne peuvent pas connaître des niveaux anormalement élevés d'ammoniac (hyperammoniémie) jusqu'à ce que la grossesse ou l'accouchement.
La fréquence estimée du déficit OTC est de 1 / 50.000 - 80.000. La fréquence estimée des troubles du cycle de l'urée est collectivement 1 / 35.000. Toutefois, en raison des troubles du cycle de l'urée comme carence OTC souvent méconnues, ces troubles sont sous-diagnostiqués, ce qui rend difficile de déterminer la véritable fréquence des troubles du cycle de l'urée dans la population générale.
Troubles en relation 
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux d'une déficience en ornithine transcarbamylase. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
Les troubles du cycle de l'urée sont un groupe de maladies rares affectant le cycle de l'urée, une série de processus biochimiques dans lesquelles l'azote est converti en urée et enlevé du corps par l'urine. L'azote est un produit de déchet du métabolisme des protéines. Les symptômes de tous les troubles du cycle de l'urée varient en sévérité et résultent de l'accumulation excessive d'ammoniac dans le sang et les tissus du corps (hyperammoniémie). Les symptômes communs incluent le manque d'appétit, des vomissements, de la somnolence, des convulsions et / ou coma. Le foie peut être anormalement élargie (hépatomégalie). Chez certains individus, des complications potentiellement mortelles peuvent en résulter. En plus de la carence OTC, les autres troubles du cycle de l'urée sont: carbamyl phosphate synthétase (CPS) carence; une carence en argininosuccinate synthétase (de citrullinémie); lyase (ASL) déficit argininosuccinate; une carence en arginase (en argininemia); et N-Acétylglutamate synthétase (NAGS) carence. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom spécifique de trouble que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de Reye est une maladie infantile rare caractérisée par une insuffisance hépatique, la fonction cérébrale anormale (encéphalopathie), des niveaux anormalement bas de glucose (hypoglycémie), et des niveaux élevés d'ammoniac dans le sang. Ce trouble résulte habituellement d'une infection virale. Elle peut être déclenchée par l'utilisation de l'aspirine chez les enfants se rétablissent de la varicelle ou la grippe.Irrégularités des enzymes du cycle de l'urée sont pensés pour jouer un rôle dans le développement du syndrome de Reye. Les symptômes incluent le vomissement, la diarrhée, une respiration rapide, l'irritabilité, la fatigue et les changements de comportement. Les symptômes neurologiques peuvent être mortelles et inclure des convulsions, stupeur et coma. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Reye" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
acidemias organiques sont un groupe de troubles métaboliques héréditaires rares caractérisées par l'accumulation excessive de divers acides dans le sang. Les symptômes peuvent comprendre la constipation, la faiblesse musculaire et une diminution des plaquettes dans le sang (thrombocytopénie). Les personnes atteintes de ces troubles ont aussi Hyperammoniémie et de l'expérience des symptômes semblables à ceux de l'urée troubles de l'enzyme de cycle. (Pour plus d'informations, choisissez "acidémie organique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de la déficience OTC devrait être considérée dans un nouveau-né qui a une maladie non diagnostiquée caractérisée par des vomissements, léthargie progressive, et l'irritabilité.
Des tests sanguins peuvent révéler des quantités excessives d'ammoniac dans le sang, la constatation caractéristique des cycles d'urée troubles. Toutefois, les concentrations élevées d'ammoniac dans le sang peut caractériser d'autres troubles tels que les acides organiques, l'acidose lactique congénitale et les troubles de l'oxydation des acides gras.troubles du cycle de l'urée peuvent être différenciés de ces troubles par l'examen d'urine pour des niveaux élevés d'acides organiques ou anormales. Dans les troubles du cycle de l'urée, des acides organiques urinaires sont normaux.
L'étude du plasma sanguin et de l'urine est utilisée pour différencier OTC déficience d'autres troubles du cycle de l'urée. Les personnes ayant une déficience OTC ont généralement deux niveaux faibles de citrulline dans le sang et des niveaux élevés d'acide orotique dans l'urine.
Dans de rares cas, une déficience en vente libre peut être détectée par l'ablation chirurgicale (biopsie) et un examen microscopique d'échantillons de tissus du foie, du duodénum et du rectum, où l'activité de l'enzyme déficiente peut être vu.
Le test génétique est disponible pour confirmer le diagnostic et mutations dans le gène OTC ont été identifiés chez environ 80% des individus ayant une déficience enzymatique documentée.
Le test Carrier et le diagnostic prénatal de la carence OTC est possible si la mutation responsable de la maladie a été identifiée dans un membre de la famille touchée.
Le dépistage néonatal de carence OTC ne sont pas actuellement disponibles.
thérapies standard
Traitement
Le traitement d'une personne ayant une déficience OTC peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, neurologues, généticien, diététiciens et les médecins qui sont familiers avec les troubles métaboliques peuvent avoir besoin de travailler ensemble pour assurer une approche globale au traitement. Au travail, la langue de la parole, et les thérapeutes physiques peuvent être nécessaires pour traiter les enfants ayant une déficience intellectuelle.
Le traitement de la carence OTC vise à empêcher l'ammoniac excessive de se former ou de retirer l'ammoniac excessive lors d'un épisode hyperammonemic. La thérapie à long terme pour le déficit OTC combine les restrictions alimentaires et la stimulation de méthodes alternatives de conversion et excréter azote de l'organisme (thérapie de remplacement des voies).
Les restrictions alimentaires chez les personnes ayant une déficience OTC visent à limiter la quantité de l'apport en protéines pour éviter le développement de l'ammoniac en excès. Cependant, suffisamment de protéines doit être pris en charge par un enfant affecté pour assurer une bonne croissance. Les nourrissons atteints d'un déficit OTC sont placés une protéine faible, le régime alimentaire riche en calories complété par les acides aminés essentiels. Une combinaison d'une protéine naturelle de haute valeur biologique tels que le lait maternel ou le lait de vache formuler, une formule d'acides aminés essentiels (par exemple, UCD Anamix junior, Nutricia, ou Cyclinex, Mead Johnson), et un supplément de calories sans protéines est souvent utilisé (par exemple, , 80056, Mead Johnson ou Pro-Phree, Abbott).
En plus des restrictions alimentaires, des individus présentant un déficit en vente libre sont traités par des médicaments qui stimulent l'élimination de l'azote du corps. Ces médicaments fournissent une méthode alternative pour le cycle de l'urée dans la conversion et l'élimination des déchets d'azote. Ces médicaments sont désagréables et souvent administrés par un tube qui est placé dans l'estomac à travers la paroi abdominale (tube de gastrostomie) ou un tube étroit qui atteint l'estomac par le nez (sonde nasogastrique).
Le phénylbutyrate médicament orphelin de sodium (poly-bromé), fabriqué par Hyperion Therapeutics, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l'hyperammoniémie chronique déficit OTC. En 2013, un nouveau médicament, le glycérol phenylgutyrate (Ravicti), également fabriqué par Hyperion Therapeutics, a été approuvé par la FDA pour le traitement de l'hyperammoniémie chronique chez les patients souffrant de troubles du cycle de l'urée. Ammonul (de phénylacétate de sodium et le benzoate de sodium), fabriqué par Ucyclyd Pharma, est la seule thérapie adjuvante approuvé par la FDA pour le traitement de l'hyperammoniémie aiguë chez les patients présentant des troubles du cycle de l'urée.
Les personnes atteintes de déficience OTC bénéficier d'un traitement avec de l'arginine, la citrulline ou son précurseur, qui sont nécessaires afin de maintenir un taux normal de la synthèse des protéines. plusieurs vitamines et des suppléments de calcium peuvent également être utilisés dans le traitement du déficit en vente libre.
Un traitement rapide est nécessaire lorsque les individus ont des niveaux d'ammoniac extrêmement élevés (épisode de hyperammonemic sévère). Un traitement rapide peut éviter le coma hyperammonemic et les symptômes neurologiques associés. Cependant, chez certains individus, en particulier ceux qui ont une carence complète de l'enzyme, le traitement rapide ne sera pas prévenir les épisodes récurrents de hyperammoniémie et le potentiel de développement de complications graves.
Le traitement agressif est nécessaire dans les épisodes hyperammonemic qui ont progressé à des vomissements et une augmentation de la léthargie. Les personnes concernées peuvent être hospitalisés et les protéines peuvent être complètement éliminés de l'alimentation pendant 24 heures. Les individus affectés peuvent également bénéficier d'un traitement par l'administration intraveineuse de l'arginine et un mélange de benzoate de sodium et phénylacétate de sodium. des calories non protéiques peuvent également être fournis sous forme de glucose ou des lipides (matières grasses).
Dans les cas où il n'y a pas d'amélioration ou dans les cas où le coma hyperammonemic développe, l'élimination des déchets en filtrant le sang d'un individu affecté par une machine (hémodialyse) peut être nécessaire. Hémodialyse est également utilisé pour traiter les nourrissons, les enfants et les adultes qui sont d'abord diagnostiqués avec déficit OTC pendant le coma hyperammonemic.
Soins préventifs
Après le diagnostic de la déficience OTC, des mesures peuvent être prises pour anticiper l'apparition d'un épisode hyperammonemic. Les personnes concernées devraient recevoir des tests sanguins périodiques pour déterminer les niveaux d'ammoniac dans le sang. En outre, des taux élevés d'un acide aminé (glutamine) dans le sang précèdent souvent le développement de l' hyperammoniémie par des jours ou des semaines. Les personnes concernées devraient recevoir des tests périodiques pour mesurer la quantité d'acides aminés tels que la glutamine dans le sang. La détection de niveaux élevés d'ammoniaque ou la glutamine peut permettre un traitement avant que lessymptômes cliniques. Des tests sanguins doivent également être effectués pour surveiller les niveaux phénylbutyrate afin d'assurer une dose appropriée est utilisée et pour éviter un surdosage potentiel.
Le conseil génétique est recommandé pour les personnes ayant une déficience OTC et de leurs familles.
Dans certains cas, une transplantation du foie, soit cadavérique ou à partir d'un donneur vivant, peut être une option de traitement approprié. La transplantation hépatique peut guérir l'hyperammoniémie en déficit OTC. Toutefois, cette opération est risquée et peut entraîner des complications post-opératoires. En outre, après transplantation hépatique, les patients auront besoin de prendre des médicaments à vie pour immunosuppression.