La dyskératose congénitale
Synonymes de Dyskératose congénitale
• DC
• DKC
• le maintien des télomères dysfonctionnels
• le syndrome de dyskératose congénitale
• courte maladie télomères
Subdivisions de Dyskératose congénitale
• dyskératose congénitale, autosomique dominante de type Scoggins
• dyskératose congénitale, autosomique récessive
• dyskératose congénitale, lié à l'X, le syndrome de Zinsser-Cole-Engleman
• syndrome Hoyeraal-Hreidarsson
• syndrome de Revesz
Discussion générale
La dyskératose congénitale est une forme génétique rare de l'insuffisance de la moelle osseuse, l'incapacité de la moelle pour produire des cellules sanguines suffisantes.Dyskératose est latin et signifie la dégénérescence irréversible des tissus de la peau, et congénitale signifie innées. D'abord décrit dans la littérature médicale en 1906, dyskératose congénitale a été pensé pour être une maladie de peau qui affecte aussi les ongles et la bouche. Seulement plus tard, dans les années soixante était il a réalisé que les patients avec ces modifications de la peau presque toujours développent une insuffisance de la moelle osseuse. Ainsi, pour les 40 dernières années, la moelle osseuse syndrome d'insuffisance dyskératose congénitale a été diagnostiquée lorsque les patients présentent la triade de la peau anormale, malformation (dystrophie) des clous, et blanches, des taches épaissies sur les membranes muqueuses de la bouche (leucoplasie orale). Les changements de la peau peuvent être présents avant le développement de l'insuffisance de la moelle osseuse. L’aplasie médullaire est habituellement diagnostiqué par le faible nombre de cellules sanguines circulantes, y compris les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. D'autres résultats chez les patients atteints de dyskératose congénitale peuvent inclure une petite taille, des yeux et des dents anomalies, grisonnement mince et précoce de la maladie des cheveux, des poumons (pulmonaire), une maladie du foie, des anomalies de l'intestin, amincissement des os (ostéoporose), l'infertilité, des difficultés d'apprentissage, et les retards pour atteindre les jalons du développement. Une augmentation de l'incidence de la leucémie et le cancer a également été documentée.
Aujourd'hui, en plus d'examiner la peau, les ongles et la bouche de ces changements classiques, nous utilisons également d'autres tests pour diagnostiquer la dyskératose congénitale, y compris les tests de l'anomalie génétique responsable du développement de la maladie. L'utilisation de ces tests plus sensibles, nous commençons à réaliser, que seule une minorité de patients atteints de l'anomalie génétique effectivement développer le tableau clinique complet de dyskératose congénitale, comme indiqué ci-dessus. Nous constatons qu'il ya beaucoup plus d'individus avec l'anomalie génétique (mutation) qui ont seulement une forme bénigne de la maladie. Souvent, ces personnes ne peuvent montrer une ou deux des caractéristiques cliniques et celles-ci ne deviennent évidents, tard dans la vie. Certains ne développent jamais les anomalies de la peau classique qui a inventé le nom de la maladie. Que ce soit la maladie chez ces patients en l'absence de manifestations cutanées devrait également être marquée avec dyskératose congénitale est controversée et souvent ces personnes sont désignées comme ayant atypique dyskératose congénitale. Il y a des individus, même porteurs de la mutation qui ne développeront jamais la maladie, mais leurs enfants ou petits-enfants pourraient. Ces personnes sont souvent appelées porteuses de mutations silencieuses.Cette nouvelle connaissance est importante pour les médecins et les patients, car une grande partie de ce qui a déjà été publié sur cette maladie peut en fait pas plus appliquer pour tous les individus nouvellement diagnostiqués avec dyskératose congénitale. En plus des nombreuses manifestations plus légères de cette maladie, nous savons aussi qu'il ya des formes rares mais très graves de dyskératose congénitale. Ceux-ci ont été précédemment connu sous le nom syndrome Hoyeraal-Hreidarsson et le syndrome Revesz mais aujourd'hui nous savons qu'ils ont la même anomalie sous-jacente et sont causées au moins en partie par des mutations dans les mêmes gènes responsables de la dyskératose congénitale. Ces formes sévères se manifestent tôt dans la vie et sont associés à des caractéristiques cliniques supplémentaires qui ne sont généralement pas présents dans d'autres formes de dyskératose congénitale (voir aussi ci-dessous).
Dans la majorité des cas, dyskératose congénitale est héréditaire. Le mode de transmission peut être lié à l'X (syndrome de Zinsser-Cole-Engleman), autosomique dominante (dyskératose congénitale, de type Scoggins) ou autosomique récessive.Cependant, dans une grande proportion de patients atteints de dyskératose congénitale est sporadique, ce qui signifie que les parents ne montrent pas de maladie. Chez certains patients sporadiques DC l'anomalie génétique peut avoir récemment surgi (mutation de novo) et est donc pas présent dans l'un des parents.
Signes et symptômes
Les symptômes et l'apparition des symptômes chez les patients atteints de dyskératose congénitale varie considérablement en fonction du gène muté, la nature de la mutation, depuis combien de générations la mutation a été héritée, et peut-être d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Cependant, même parmi les membres de la même famille que les symptômes et l'apparition peuvent varier dans une certaine mesure.Dans certaines familles, la maladie semble devenir plus grave et manifeste plus tôt dans la vie avec les générations suivantes. L'une des caractéristiques est que, à l'exception des formes très sévères (Hoyeraal-Hreidarsson et dans une certaine mesure, le syndrome de Revesz), les symptômes cliniques ne sont pas présents à la naissance, mais développent pendant l'enfance, l'adolescence, et dans certains cas que tard dans la vie.En général, le plus tôt la maladie se manifeste, plus il est probable que la maladie est grave et progresse rapidement. De même, le plus tard dans la vie des symptômes cliniques apparaissent, le plus doux de la forme de la maladie et le ralentissement de la progression de la maladie. L'exception à cette règle est le risque de cancer et de leucémie, qui augmente avec l'âge et est plus fréquente chez les patients atteints de formes modérées à légères de la maladie. Les patients atteints de la forme classique de dyskératose congénitale sont ceux qui se présentent avec la peau, les ongles et la bouche des anomalies décrites à l'origine. Chez ces patients, les anomalies de la peau et des ongles apparaissent généralement avant 10 ans et l'insuffisance de la moelle osseuse de 20 ans. Dans environ 80-90 pour cent des patients atteints de dyskératose congénitale insuffisance médullaire classique se produit par 30 ans Dans certains cas, l'insuffisance de la moelle osseuse apparaît avant la peau, des ongles ou des muqueuses symptômes. Les patients atteints de la forme légère de dyskératose congénitale ne présentent aucun symptôme apparent (asymptomatique) dans leurs 30 ou 40 ans et souvent présents uniquement avec l'une des caractéristiques cliniques associées à la dyskératose congénitale comme l'insuffisance de la moelle osseuse, la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique, ou de l'ostéoporose. Modifications de la peau et des ongles, peut-être si doux qu'ils sont négligés, ou non remarqué.
La forme liée à l'X et certaines des formes sporadiques présentent souvent comme classiques de dyskératose congénitale, alors que les individus avec le autosomique forme dominante de dyskératose congénitale ont souvent tendance à avoir moins d'anomalies et l'apparition tardive des symptômes. Les anomalies de la peau et les muqueuses sont généralement plus doux dans la forme autosomique dominante. La forme autosomique récessive peut varier considérablement avec certaines personnes qui connaissent l'échec de la moelle osseuse précoce pendant l'enfance, tandis que d'autres ont pas des anomalies sanguines dans leur 40s. Bien que ces résultats sont typiques de nombreux cas, les cas individuels peuvent tourner différemment.
Peau, ongles, et la bouche changements
Les anomalies cutanées associées à une dyskératose congénitale comprennent coloration foncée anormale de la peau avec un motif de distribution qui ressemble à un filet (hyperpigmentation réticulaire). Les zones affectées peuvent apparaître comme des taches grisâtres, plats (macules) sur un dégénéré (atrophique) ou timbre de couleur claire de la peau. Le visage, le cou et les épaules sont le plus souvent touchés.
Les anomalies des ongles affectent généralement les ongles avant que les ongles et se caractérisent par des fissures, le sous-développement (hypoplasie) et, éventuellement, la dégénérescence et de la distorsion des ongles touchés. Certaines personnes peuvent finalement perdre les ongles touchés.
Le développement des blancs, des taches épaissies sur les muqueuses de la bouche (leucoplasie orale) se développe généralement lentement apparaissant partout au cours de la deuxième, troisième ou quatrième décennie. Bien que la bouche est principalement affectée, les membranes muqueuses de l'anus et l'urètre peuvent être impliqués dans de rares cas.
L’aplasie médullaire
La plupart des individus avec dyskératose congénitale finissent par développer une insuffisance médullaire marquée par un déficit de l'ensemble des trois principaux types de cellules sanguines (par exemple, les globules rouges, globules blancs et plaquettes) une condition appelée pancytopénie. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges (érythrocytes), globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. Les cellules sont libérées dans la circulation sanguine pour voyager dans tout le corps l'exercice de leurs fonctions spécifiques. Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes permettent au corps pour former des caillots pour arrêter le saignement. Le degré d'insuffisance de la moelle osseuse peut considérablement varier d'un très doux avec un seul type de cellules sanguines affectées à très sévère avec un faible nombre dans toutes les lignées de cellules sanguines. Examen de la moelle osseuse montre un nombre réduit de cellules sanguines produisant des cellules progénitrices (de hyopcelular vide ou de la moelle osseuse). Parfois, il est non seulement les numérations globulaires qui sont anormales, mais les globules eux-mêmes peuvent montrer des anomalies, comme chromosomiques (caryotype) différences. Ces résultats sont généralement décrits comme myélodysplasie ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). Les patients atteints de MDS sont à un risque plus élevé de développer une leucémie en particulier si elles sont associées à certains abnormities caryotypiques tels qu’un seul chromosome 7 (monosomie 7) sur une longue période de temps. Dans de rares cas MDS ou la leucémie peut être la première manifestation de la maladie.
La pancytopénie (faible sang numération cellulaire de toutes les lignées de cellules sanguines) peut conduire à une variété de symptômes. Ecchymoses, de petites taches rouges sur la peau (pétéchies), pâleur de la peau (pâleur) et des infections fréquentes peuvent être les premiers signes d'insuffisance de la moelle osseuse. Les symptômes et la progression de la maladie spécifiques varient d'un cas à l'autre. Certaines personnes peuvent avoir des symptômes bénins qui restent stables pendant de nombreuses années; d'autres peuvent avoir des symptômes graves qui peuvent évoluer vers des complications potentiellement mortelles. L’ insuffisance de la moelle osseuse peut se développer pendant l'enfance ou non devenir sévère jusqu'à l'âge adulte.
Les personnes souffrant d'anémie peuvent éprouver de la fatigue, un besoin accru de sommeil, la faiblesse, des étourdissements, de l'irritabilité, des maux de tête, la couleur pâle de la peau, la difficulté à respirer (dyspnée), et les symptômes cardiaques. Les personnes ayant un faible nombre de globules blancs (leucopénie) ont un risque accru de contracter des infections bactériennes et fongiques. Les personnes dont la numération plaquettaire faible (thrombocytopénie) sont plus sensibles aux meurtrissures excessive suite à une blessure minime et à des saignements spontanés des muqueuses, en particulier ceux des gencives et du nez.
Certains patients atteints de la même anomalie génétique responsable de la dyskératose congénitale peuvent présenter une aplasie médullaire seulement. La sévérité de l'insuffisance de la moelle osseuse chez ces patients peut varier considérablement, d'affecter une ou deux valeurs sanguines dans le sang périphérique, à l'image complète avec un faible nombre de sang dans toutes les lignées de cellules sanguines, une condition appelée anémie aplastique. Caractéristiques de la peau ou d'autres symptômes associés à la dyskératose congénitale peuvent ne pas être présents ou être si doux qu'ils ne sont pas appréciés. Ces patients sont souvent initialement diagnostiqués à tort comme ayant une anémie aplastique idiopathique (voir aussi ci-dessous). Que les patients atteints de l'anomalie génétique pour dyskératose congénitale mais seulement montrant l'insuffisance de la moelle osseuse doivent être classés comme ayant dyskératose congénitale est controversée, les classifications alternatives utilisées sont atypiques de dyskératose congénitale, ou l'anémie aplasique avec des télomères courts. Il est important que ces personnes le plan de traitement, la réponse au traitement, la surveillance des maladies, et le pronostic diffère de patients atteints d'anémie aplasique idiopathique. De plus en raison de la nature héréditaire de la maladie, les membres de la famille de la personne concernée peuvent également être à risque.
Leucémie et cancer
Les personnes atteintes de dyskératose congénitale ont également une prédisposition à développer la leucémie et le cancer (tumeur maligne), en particulier le carcinome spinocellulaire de la tête et du cou, et surtout sur le site de la leucoplasie. Si le cancer se produit, il ne se développe pas normalement jusqu'à l'âge d'environ 30. Ainsi, la leucémie et le cancer sont plus fréquents chez les personnes qui ont une forme modérée ou atténuée de dyskératose congénitale. Les personnes qui ont subi une greffe de moelle de cellules souches ou de l'os pour le traitement de leur échec de la moelle osseuse sont également à risque de développer un cancer plus tard dans la vie. Dans de rares cas de leucémie ou d'un cancer peut être la première manifestation de la maladie.
Les maladies pulmonaires
Le développement de la maladie pulmonaire (fibrose pulmonaire) se retrouve souvent chez les patients atteints de dyskératose congénitale. Il se développe habituellement plus tard que les anomalies de la peau et la moelle osseuse échec, mais chez certains patients atteints de la maladie légère fibrose pulmonaire peut être la première ou seulement évidente manifestation. Chez ces patients, la maladie se manifeste généralement à l'âge de 50 à 60 ans. La cause de la fibrose pulmonaire chez les patients atteints de dyskératose congénitale n’est pas totalement comprise. Les difficultés et une fonction pulmonaire réduite respiration peut être des signes d'une maladie pulmonaire.Le tabagisme semble accélérer la progression de la maladie pulmonaire.
D'autres symptômes
Une variété de symptômes supplémentaires a été rapportée chez les personnes atteintes de dyskératose congénitale. Ces symptômes se produisent avec beaucoup moins fréquemment que les symptômes mentionnés ci-dessus. Ces symptômes moins fréquents comprennent les yeux trop larmoyants en raison de l'obstruction des canaux lacrymaux (de épiphora), transpiration excessive (hyperhidrose) des paumes des mains et la plante des pieds, des cavités et la perte de dents, le rétrécissement de l'œsophage (sténose de l'œsophage) , anomalies des voies urinaires, en particulier hypospadism, vieillissement précoce et la perte prématurée des cheveux, une maladie pulmonaire et une petite taille, une maladie du foie, les testicules sous-développés (hypogonadisme), l'échec des testicules à descendre dans le scrotum, et des anomalies du squelette.
Certains enfants affectés peuvent subir des retards dans la réalisation des étapes de développement et d'apprentissage. D'autres symptômes ont été signalés qui se produit dans moins de 10 pour cent des cas, y compris la surdité, ou des anomalies de la rétine de l'œil.
syndrome Hoyeraal-Hreidarsson
Autrefois considéré comme un trouble distinct, le syndrome Hoyeraal-Hreidarsson est maintenant identifié comme une variante sévère de dyskératose congénitale. Les symptômes surviennent généralement au cours de la première année de vie et comprennent un retard sévère de croissance qui se produit avant (retard de croissance intra-utérin) de naissance, l'insuffisance de la moelle osseuse, les déficiences du système immunitaire, du sous-développement du cervelet (hypoplasie cérébelleuse), la maladresse causée par l'incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), et une microcéphalie, une condition qui indique que la circonférence crânienne est plus petite que celle qui serait attendue pour l'âge et le sexe d'un enfant. Les anomalies de l'intestin variant de malabsorption à une inflammation sévère avec les ulcères peuvent être présentes chez ces enfants. L’insuffisance de la moelle osseuse et le déficit du système immunitaire peuvent entraîner des complications mortelles. En raison de la complexité et parce que plusieurs organes sont gravement altérées le pronostic des enfants diagnostiqués avec le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson est généralement médiocre.Ces enfants meurent souvent avant qu'ils ne développent les ongles et la peau des anomalies caractéristiques.
Syndrome de Revesz
Le syndrome de Revesz est une autre forme grave de dyskératose congénitale qui peut etre présenté semblable au syndrome Hoyeraal-Hreidarsson mais en plus est associée à des anomalies de l'œil (rétinopathie exsudative bilatérale, Coats rétinopathie).
Causes
À ce jour, six gènes lorsqu'ils sont mutés ont été montré pour être responsable de la dyskératose congénitale. Cependant, des mutations dans ces gènes ne représentent qu'environ la moitié des patients présentant des manifestations cliniques classiques de dyskératose congénitale, ce qui suggère qu'il existe des gènes supplémentaires que lorsqu'ils sont mutés cause de dyskératose congénitale.
Dyskératose congénitale liée au chromosome X
Le premier gène est d'identifier DKC1. Des mutations dans DKC1 sont responsables de la forme liée à l'X et pour environ 20-25% des cas sporadiques. Les patients masculins présentant des mutations de gènes DKC1, presque toujours présent avec la forme classique de dyskératose congénitale (pénétrance élevée de la maladie). Des mutations dans DKC1 ont également été trouvés chez les patients atteints du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson.
Les maladies génétiques récessives liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est "désactivé" et tous les gènes sur ce chromosome sont inactivées. Les femmes qui ont un gène de maladie présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. les femelles porteuses habituellement ne présentent pas de symptômes de la maladie ou seuls très doux, car il est habituellement le chromosome X avec le gène anormal qui est «désactivé». Un mâle a un chromosome X et s'il hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il se développera la maladie. Les hommes souffrant de troubles liés à l'X passent le gène de la maladie à l'ensemble de leurs filles, qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance d'avoir une fille non-porteur, une chance d'avoir un fils atteint de la maladie de 25% 25% 25%, et une chance d'avoir un fils affecté 25%.
Les chercheurs ont montré que, dans la majorité des familles avec un mode de transmission lié à l'X de dyskératose congénitale la maladie résulte de modifications ou de perturbations (mutations) du gène DKC1 situé à l'extrémité (distale) partie du bras long du chromosome X (Xq28). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome Xq28» fait référence à la bande 28 sur le bras long du chromosome X. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène DKC1 contient des instructions pour la synthèse d'une protéine connue sous le nom dyskérine. Dyskérine joue un rôle dans la création (biogenèse) de certaines petites structures présentes dans les cellules qui assemblent des protéines (des ribosomes) et dans le maintien des télomères, des structures présentes à l'extrémité des chromosomes qui sont essentiels à la réplication et la stabilité des chromosomes.
La dyskératose congénitale autosomique dominante
Les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule des deux copies d'un gène doit être muté de la maladie se produise. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Les enquêteurs ont trouvé des mutations dans trois gènes différents peuvent expliquer certains cas de la forme dominante de dyskératose congénitale. Ceux-ci comprennent le TERC du gène de l'ARN de la télomérase situé sur le long bras (q) du chromosome 3 (3q26), le gène codant pour le composant à activité enzymatique d'une télomérase TERT, situé sur le bras court du chromosome 5 (5p15.33) et le TINF2 le gène codant pour la protéine TIN2 télomérique associée située sur le bras long du chromosome 14 (14q12). Les patients comment porteuses d'une mutation du gène TERC ou TERT ont une forme souvent bénigne de la maladie par rapport à la forme liée au chromosome X et un certain support de mutation ne peut pas montrer la maladie, ou seulement très tard dans la vie (faible pénétrance de la maladie). Cependant, dans de rares cas, les mutations du gène TERT ont été identifiés comme responsables de formes sévères de la maladie, y compris chez les patients atteints du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson. Les patients qui ont hérité de deux mutations (homozygotes ou hétérozygotes composé), un de chaque parent, ont généralement une apparition plus précoce et une maladie plus grave. Les patients atteints de certaines mutations du gène TINF2, ont généralement un début précoce et une maladie grave. Des mutations dans TINF2 ont également été trouvés chez des patients atteints du syndrome de Revesz.
Autosomique récessive dyskératose congénitale
Trois gènes ont été associés à la forme récessive de dyskératose congénitale; ce sont les NOP10 (NOLA3), le gène situé sur le bras long du chromosome 15 (15q14-q15) le NHP2 (NOLA2), le gène situé sur le bras long du chromosome 5 (5q35.3), et le gène sur le chromosome 5 TERT (5p15.33). troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Dans certains cas, les parents, qui ont chacun une mutation dans une copie du gène peut présenter une maladie bénigne, alors que l'enfant affecté, qui a une mutation dans les deux copies du gène, auront une maladie plus grave. Dans ce scénario, les effets des mutations sont additives et les mutations sont exprimées co-dominante.
La dyskératose congénitale sporadique
Dans une proportion significative de patients avec une maladie modérée ou sévère la mutation est pas héréditaire, mais a récemment surgi soit dans les cellules germinales des parents ou peu de temps après la conception (mutation de novo). De novo mutations dans DKC1 et TINF2 ont été jugés responsables de dyskératose congénitale spontanée, alors que des mutations spontanées dans TERT causant la maladie dans la première génération sont très rares. Les mutations spontanées dans TERC avec la maladie dans la première génération n’ont pas été décrites. Les patients avec mutation de novo ont généralement modérée à une maladie grave et progressive.
Une proportion importante d'individus considérés comme ayant sporadique dyskératose congénitale ont effectivement hérité de la mutation de leurs parents, mais leurs parents ne montrent pas la maladie. De même leurs frères et sœurs peuvent également ne pas montrer la maladie en dépit d'avoir hérité de la mutation. Ceci est dû au fait que la manifestation de la maladie peut varier (pénétrance variable), et que les symptômes de la manifestation de la maladie peut varier (expressivité variable).
L’anticipation de la maladie
Dans certaines familles avec autosomique dominante dyskératose congénitale de la maladie semble obtenir plus sévère et de se produire plus tôt dans la vie avec les générations suivantes. Ceci est connu comme l'anticipation de la maladie. La maladie anticipation autosomique congénitale dyskeratosis dominante est pensé pour être en raison du fait que non seulement la mutation, mais aussi les télomères courts sont hérités, et que ceux-ci deviennent plus courts à chaque génération.
Voie commune des gènes mutés
Tous les six gènes qui ont été trouvés pour être mutés chez les patients atteints de dyskératose congénitale sont impliqués dans l'allongement et le maintien des télomères.Les télomères sont les extrémités des chromosomes. Les télomères peuvent être considérés comme étant comme les conseils en plastique sur les lacets car ils empêchent les chromosomes de coller ensemble, devenant effiloché ou endommagé et protéger l'information génétique vitale sur un chromosome.
La premature raccourcissement des télomères accélérés est pensé pour être le mécanisme sous-jacent de la maladie. Il a été proposé que le moment où les télomères deviennent courte critique de temps détermine grandement le tableau clinique de la maladie. Selon ce modèle, dans les formes sévères de dyskératose congénitale, le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson et le syndrome Revesz les télomères deviennent cruellement tôt dans la vie, dans la dyskératose classique télomères congénita obtiennent courte critique pendant l'enfance et l'adolescence, et atypique dyskératose congénitale, télomères deviennent courte critique chez les adultes.
Lorsque des cellules normales se divisent, les télomères se raccourcissent. Lorsque les télomères deviennent trop courts, la cellule cesse de croître ou meurt. L'enzyme télomérase ajoute la longueur des télomères afin qu'ils ne deviennent pas trop court trop vite. Les gènes qui sont mutés dans dyskératose congénitale sont tous d'une manière ou l'autre important pour la télomérase enzyme pour faire son travail ou pour la fin des télomères soit disponible pour l'enzyme. Les mutations dans ces gènes mettent en péril l'activité de l'enzyme à la fin de télomères. Ainsi, les télomères raccourcissent plus rapidement jusqu'à ce qu'ils soient si peu que la cellule cesse de croître ou meurt.Cela se produit dans tous les tissus, mais les tissus en division rapide telles que la moelle osseuse, la peau et les cellules de l'intestin sont le plus touchés.
En effet, lorsque l'insuffisance de la moelle osseuse devient apparente, les patients atteints de dyskératose congénitale ont télomères beaucoup plus courte que les individus normaux. La mesure de la longueur des télomères dans les cellules sanguines circulantes est donc de plus en plus utilisée pour identifier les patients qui souffrent d'insuffisance de la moelle osseuse en raison de dyskératose congénitale. Parmi les patients présentant une insuffisance de la moelle osseuse, la détection des télomères très courts est un moyen très sensible pour identifier les patients atteints de dyskératose congénitale. En l'absence de défaillance de la moelle osseuse longueur des télomères ne prédit pas la présence ou l'absence d'une maladie provoquant une mutation. Ainsi, la longueur des télomères chez les personnes qui ne possèdent pas l'insuffisance de la moelle osseuse doit être interprétée avec beaucoup de prudence.
Populations touchées
La prévalence ou l'incidence de dyskératose congénitale est difficile à évaluer. Dans une population de patients atteints d'insuffisance de la moelle osseuse environ 2-5% des patients souffrent d'insuffisance de la moelle osseuse en raison de dyskératose congénitale. Chez les patients atteints de fibrose pulmonaire similaire 2-5% sont pensés pour être due à des mutations dans TERC ou TERT. Dans les familles avec une fréquence accrue de l'insuffisance de la moelle osseuse et / ou d'une maladie pulmonaire, la dyskératose congénitale doit être exclue comme une cause possible de leur maladie.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la dyskératose congénitale. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
L'anémie de Fanconi, aussi connu comme l'anémie aplasique avec des anomalies congénitales, est une maladie génétique rare qui peut être apparente à la naissance ou pendant l'enfance. Dans certains cas, l'anémie de Fanconi pourrait ne pas être diagnostiquée avant l'âge adulte. Il est une prédisposition héréditaire à des mutations de gènes, probablement à cause d'une faible capacité à réparer les dommages de chromosome (chromosome d'instabilité). La maladie se caractérise par une déficience de tous les éléments de la moelle osseuse, y compris les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes (pancytopénie). L'anémie de Fanconi peut également être associée avec le coeur (cardiaque), le rein (rénal), et / ou des anomalies squelettiques. Il est généralement accompagné par des décolorations bruns épars (changements de pigmentation) de la peau. Il existe plusieurs sous-types différents (groupes de complémentation) de l'anémie de Fanconi, dont chacune est considérée comme le résultat d'un changement anormal (mutation) dans un gène différent. Chaque sous-type semble partager les mêmes symptômes caractéristiques et des résultats (phénotype). La plupart des cas de l'anémie de Fanconi ont autosomique récessive. L'anémie de Fanconi n’est pas liée en aucune façon au syndrome de Fanconi, une maladie rénale rare. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Fanconi" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
L’anémie aplastique acquise est une maladie rare causée par une insuffisance de la moelle osseuse profonde, presque complète. La moelle osseuse est la substance spongieuse se trouve au centre des os longs du corps. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.Dans l'anémie aplastique acquise, une absence presque totale de cellules souches hématopoïétiques a finalement conduit à de faibles niveaux de globules rouges et blancs du sang et des plaquettes (pancytopénie). Les symptômes spécifiques associés à l'anémie aplastique acquise peut varier, mais incluent la fatigue, les infections chroniques, des étourdissements, une faiblesse, des maux de tête, et des épisodes de saignements excessifs. Dans certains cas, l'anémie aplastique acquise est secondaire à d'autres troubles, ou l'exposition (par exemple, certains médicaments, exposition à des toxines, ou radiothérapie). Cependant, dans la plupart des cas, la cause de l'apparition d'une anémie aplastique acquise est inconnue. Ces patients sont généralement classés comme ayant «l'anémie aplastique idiopathique". Sens idiopathique de cause inconnue.Les tests génétiques chez les patients souffrant d'anémie aplasique idiopathique montre de plus en plus que certains de ces patients ont effectivement une maladie génétique ou avoir une prédisposition génétique à développer une anémie aplasique. A propos de 2-5% des patients initialement diagnostiqués avec idiopathique acquis une anémie aplasique (et certains cas avec myélodysplasie, MDS) ont en fait la même anomalie génétique que les patients atteints de dyskératose congénitale, mais au moment du diagnostic, ils ne possédaient pas les autres caractéristiques de dyskératose congénitale, ou ceux-ci étaient si doux qu'ils peuvent ne pas avoir été reconnu. Il est controversé si la maladie chez les patients devrait être classé comme "dyskératose congénitale" ou "atypique dyskératose congénitale", ou "anémie aplasique avec des télomères courts". Le système immunitaire du patient, semble jouer un rôle dans la persistance de nombreux cas d'anémie aplasique. Certains chercheurs croient que le système immunitaire est encore la principale cause de nombreux cas d'anémie aplasique idiopathique. Ceci est basé sur la réaction d'environ la moitié des patients atteints d'une suppression immunitaire, par exemple pour sérum anti-lymphocytaire (ATG), la cyclosporine, le cyclophosphamide ou. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "anémie aplasique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de dyskératose congénitale peut être suspectée sur la base d'une évaluation approfondie clinique, l'histoire détaillée du patient, et l'identification des résultats caractéristiques en particulier les changements dans la peau ou de la bouche.Chez les personnes qui développent une anémie aplasique comme le premier signe de la maladie ou le diagnostic de fibrose pulmonaire est plus difficile.
Très télomères courts dans les cellules du sang périphérique peuvent soutenir le diagnostic de dyskératose chez les patients qui présentent une insuffisance de la moelle osseuse.
tests génétiques moléculaires pour déterminer les mutations dans le DKC1, TERC, TERT, TINF2 NHP2, ou d'un gène NOP10 peuvent confirmer un diagnostic de dyskératose congénitale. Cependant, les tests génétiques cliniques est coûteux et pour certains gènes ne sont disponibles que sur une base de recherche. En outre, les tests génétiques en général ne teste pas pour les grandes délétions de gènes, donc les patients atteints de la maladie due à une délétion du gène sont habituellement manqués.Difficile peut-être aussi la preuve que la variante de séquence identifiée est en fait responsable de la maladie pourrait être difficile. Pas toutes les mutations décrites dans la littérature sont en effet responsables de la maladie (des polymorphismes rares) ou causer la maladie chez tous les individus (de pénétrance variable). Dans environ 50% des patients sans mutation est identifiée, en dépit de la présence de signes cliniques classiques.
Thérapies standard
Traitement
Il n'y a pas de consensus sur la façon de traiter les patients atteints de dyskératose congénitale. La littérature est sollicitée vers le traitement et les résultats du traitement des patients qui se présentent avec la forme classique de la maladie. Peu de choses sont encore connues sur le suivi du traitement et de la maladie des individus avec une maladie atypique ou silencieuse.
Le traitement de la dyskératose congénitale est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, internistes adultes et hématologue, dermatologues, spécialistes dentaires, généticien médical, spécialistes du cancer (oncologues) et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un individu affecté.
Les recommandations de traitement générales pour les individus avec dyskératose congénitale comprennent en évitant de fumer et d'alcool pour préserver les poumons et le foie et l'utilisation de crèmes hydratantes pour éviter d'endommager la peau. Une bonne hygiène dentaire peut aider à prévenir la perte précoce des dents et retarder le développement d'une tumeur maligne de la langue. Chez certains patients, l'insuffisance médullaire et l'immunodéficience répondent transitoirement aux androgènes et les hormones de croissance hématopoïétique.
Les androgènes (par exemple, oxymétholone), qui sont des hormones mâles artificiels, peuvent augmenter de globules rouges et, moins souvent, la production de plaquettes chez certains individus. la thérapie androgénique peut être complété par des corticostéroïdes (par exemple, prednisone) la thérapie, ce qui pourrait retarder l'accélération de la croissance potentiellement associée à un traitement androgénique et de réduire les saignements associés à la thrombocytopénie.
Une classe de médicaments connus en tant que facteurs de croissance hématopoïétique a été utilisée pour traiter les personnes ayant dyskératose congénitale, en particulier facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Ces facteurs de croissance peuvent augmenter transitoirement la production de certains globules blancs (neutrophiles).Dans de rares cas, le traitement avec ces médicaments augmente également des globules rouges et des taux de plaquettes.
Dans la plupart des cas, les avantages des androgènes et des facteurs de croissance ne sont que temporaires. La quantité spécifique de temps ces traitements à améliorer la fonction de la moelle osseuse varie dans chaque cas individuel.
Si un donneur compatible peut être localisé, transplantation de cellules hématopoïétiques souches peut potentiellement guérir les anomalies sanguines associées à dyskératose congénitale. Hématopoïétiques transplantation de cellules souches doit être envisagée chez les patients qui présentent principalement aplasie médullaire. Hématopoïétiques greffe de cellules souches n'améliore pas les tissus affectés par dyskeratosis cogenita. Les patients atteints de dyskératose congénitale ont une sensibilité accrue à la radiation et certains médicaments de chimiothérapie. Un régiment de conditionnement alternatif est sans irradiation ou certains médicaments de chimiothérapie tels que le busulfan ou le melphalan doit être évitée. Les complications pulmonaires après transplantation de moelle ne sont pas rares et peuvent être mortelles.
L'hypersensibilité des personnes souffrant dyskératose congénitale à radiothérapie et la chimiothérapie alourdit le traitement du cancer chez ces individus. La résection chirurgicale de la tumeur est probablement la première ligne de traitement.
Les personnes concernées doivent être surveillés pour le développement des maladies du poumon et le cancer. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Autre traitement est symptomatique.
