Juvenile leucémie myélomonocytaire
Synonymes de leucémie myélomonocytaire juvénile
• la leucémie myélomonocytaire chronique de l'enfance
• LMMJ
Discussion générale
Résumé
La leucémie myélo-monocytaire juvénile (LMMJ) est une forme pédiatrique rare de cancer du sang. LMMJ affecte principalement les jeunes enfants, le plus souvent le développement chez les enfants de moins de 4. Le ratio hommes / femmes des enfants atteints est de 2-3: trouble 1.Le est caractérisée par la croissance incontrôlée d'une forme immature d'un type spécifique de blanc globule connu sous le nom de précurseurs monocytes. Ces cellules anormales accumulent dans la moelle osseuse entassement d'autres cellules saines. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui poussent et se développent finalement dans les globules rouges, les globules et les plaquettes des globules blancs. Ces cellules sont libérés dans la circulation sanguine pour voyager à travers le corps et exécuter des fonctions spécifiques. Les globules rouges fournissent de l'oxygène au corps; globules blancs aident le corps à combattre l'infection; et les plaquettes permettent au corps de former des caillots pour arrêter le saignement. Lorsque les cellules anormales accumulent dans la moelle osseuse, elles peuvent affecter la production et la fonction de ces cellules sanguines saines. Les cellules anormales peuvent s'accumuler dans d'autres tissus et organes du corps tels que les poumons, la peau, le foie et les intestins. LMMJ est une maladie agressive et difficile à traiter. Actuellement, l'option thérapeutique principal est allogénique hématopoïétiques transplantation de cellules souches. L'exacte, la cause sous-jacente de LMMJ est inconnue.
introduction
Au fil des années, plusieurs systèmes de classification différents ont été utilisés pour définir LMMJ. À l'heure actuelle, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) classe LMMJ comme un syndrome myélodysplasique / syndrome myéloprolifératif chevauchement parce que les actions LMMJ caractéristiques avec ces deux groupes de troubles. les syndromes myélodysplasiques sont définis comme un groupe de troubles qui sont caractérisés par des troubles du développement des cellules sanguines dans la moelle osseuse. Les syndromes myéloprolifératifs sont définis comme un groupe de maladies caractérisées par la surproduction (prolifération) des trois principales lignes de cellules sanguines, de globules rouges ou blancs ou de plaquettes. Le premier cas de LMMJ a été décrit dans la littérature médicale en 1924.
Signes et symptômes
Bien que les symptômes ci-dessous sont communs à LMMJ, les enfants touchés peuvent potentiellement présentent ces symptômes dans une combinaison quelconque. Parmi les cas individuels, les symptômes et les signes spécifiques peuvent varier. Les symptômes peuvent se développer sur une période de plusieurs semaines ou mois.
Pâleur, fatigue, faiblesse, fièvre sans raison connue, et une toux sèche sont des symptômes communs de LMMJ. Pâleur est spécifiquement décrit comme une pâleur anormale de la peau. Dans certains cas, les enfants affectés peuvent développer un foie anormalement élargie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie), qui peut provoquer un gonflement (distendu) abdomen. Le foie peut être légèrement ou nettement agrandie, mais la rate est généralement nettement augmenté en taille. Anormalement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) peuvent également se produire.
Certains symptômes chez les enfants atteints LMMJ peuvent résulter d'un fonctionnement anormal de la moelle osseuse due à des cellules cancéreuses évinçant les cellules saines. L'anémie se produit quand il y a de faibles niveaux de circulation des globules rouges et peuvent être associés à la pâleur, la fatigue et des étourdissements.Thrombocytopénie se produit quand il y a de faibles niveaux de plaquettes entraînant des ecchymoses et des saignements de la peau, la bouche et le nez. Bien que les individus avec LMMJ ont trop de globules blancs, ces cellules ne fonctionnent pas normalement et les enfants affectés peuvent développer des infections récurrentes telles que la bronchite et l'amygdalite.
La diminution de l'appétit, prise de poids, l'irritabilité et un retard de croissance peut également se produire chez les enfants avec LMMJ. Certains enfants affectés peuvent développer taches café au lait, qui sont des lésions de café de couleur lisse sur la peau, et une éruption maculo-papuleuse, qui est une éruption rouge caractérisée par des lésions tachetées soulevées. Os et des douleurs articulaires ont également été rapportés chez des enfants touchés.
Dans de très rares cas, certains enfants présentant des mutations de gènes spécifiques ont connu spontanément la résolution de leur état.
Causes
La cause sous-jacente exacte de LMMJ est inconnue. Les enquêteurs mènent la recherche fondamentale en cours pour en apprendre davantage sur les nombreux facteurs qui peuvent entraîner un cancer.
Chez les individus atteints d'un cancer, y compris LMMJ, des tumeurs malignes peuvent se développer en raison des variations anormales de la structure et l'orientation de certaines cellules connues sous le nom oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur.la croissance de cellules oncogenes de commande; les gènes suppresseurs de tumeur contrôlent la division cellulaire et veiller à ce que les cellules meurent au bon moment.La cause précise de l'évolution de ces gènes est inconnue. Cependant, la recherche actuelle indique que les anomalies de l'ADN (acide désoxyribonucléique), qui est le porteur du code génétique de l'organisme, sont à la base sous-jacente de la transformation maligne cellulaire. Dans LMMJ, ces changements génétiques anormaux semblent se produire spontanément pour des raisons inconnues (sporadiquement).
Les mutations génétiques qui provoquent LMMJ ont été liées à une variété de différents gènes situés sur les chromosomes différents. La plupart de ces mutations génétiques sont acquises au cours de la vie, ne se trouvent que dans les cellules cancéreuses et ne sont pas transmises aux enfants d'un individu affecté. Dans LMMJ, environ 20% -25% des cas sont dus à une mutation dans un gène de la famille d'oncogenes RAS. Dans environ 15% à 20% des cas, il y a une mutation dans les gènes NF1. Dans environ 35% des cas, il existe une mutation du gène PTPN11. Des mutations du gène CBL sont observées chez environ 10% à 15% des cas. Dans environ 10% des cas, il n'y a pas de mutation du gène identifiable.
Les anomalies de la structure des chromosomes ou numéro (anomalies cytogénétiques) ont également été rapportés chez les enfants avec LMMJ. Environ 30% des enfants ont une délétion du chromosome 7. anomalies chromosomiques supplémentaires ont été rapportés chez certains enfants. Les gènes spécifiques associés à ces anomalies chromosomiques sont inconnues.
Les enfants atteints de certains troubles associés aux mutations de gènes mentionnés ci-dessus sont un plus grand risque de développer LMMJ que la population générale. La neurofibromatose de type 1 est une maladie rare causée par des mutations dans le gène NF1. Les enfants atteints développent de multiples tumeurs non cancéreuses (bénignes) des nerfs et de la peau (neurofibromes) et des zones de diminution ou une augmentation de la coloration de la peau. taches au lait Café sont communs dans la neurofibromatose de type 1. Les enfants concernés ont un risque 500 fois plus élevé de développer LMMJ ou une forme connexe de cancer.
Certains enfants atteints du syndrome de Noonan, qui est causée par des mutations du gène PTPN11, peuvent développer un trouble de LMMJ comme au cours de la première année de vie. le syndrome de Noonan est caractérisée par des caractéristiques distinctives du visage, des anomalies cardiaques, des malformations du squelette, et un retard de croissance. LMMJ associé au syndrome de Noonan tend à se développer plus tôt, pendant la petite enfance, que dans LMMJ sporadique. En outre, le trouble LMMJ-like résout habituellement sans traitement (spontanément) à l'âge de 1.
Les mutations CBL peuvent se produire des événements germinales (les mutations qui peuvent être transmis à la descendance) et dans ces cas affecter les enfants peuvent avoir des symptômes supplémentaires, y compris la croissance altérée, des retards de développement, et l'échec des testicules à descendre dans le scrotum (cryptorchidie).Les enfants atteints de mutations homozygotes CBL ont un taux élevé de la résolution spontanée de LMMJ. Cependant, ces individus ont un risque élevé de développer une vasculite, une maladie grave caractérisée par une inflammation des vaisseaux sanguins, ce qui peut entraîner un affaiblissement, le rétrécissement ou la cicatrisation des vaisseaux.
populations touchées
LMMJ représente moins de 2-3% de toutes les leucémies infantiles. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 2. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes par un rapport d'environ 2: 1. Des études menées au Danemark et en Colombie-Britannique placés l'incidence à 1,2 cas par million d'enfants chaque année. Au Royaume-Uni, une étude a révélé un taux d'incidence plus faible de 0,6 par million. La leucémie infantile dans son ensemble est estimé à affecter environ 3000 enfants chaque année aux États-Unis.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de LMMJ. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
D'autres formes de leucémie sont inclus dans le diagnostic différentiel de LMMJ. Ces formes comprennent la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie myéloïde chronique. LMMC est extrêmement similaire à LMMJ tant sur le plan clinique et moléculaire et est également classé comme un trouble myéloprolifératif / myélodysplasique chevauchement. LMMC affecte généralement les adultes habituellement entre l'âge de 65-75 ans. Cependant, dans de rares cas, LMMC peut se produire chez les enfants et peut être difficile à distinguer de LMMJ. Les symptômes communs incluent la fatigue, la faiblesse, des ecchymoses inexpliquées, les infections chroniques, un foie anormalement élargie, et une rate anormalement élargie.
Certaines infections bactériennes et virales peuvent provoquer une réaction (réaction leucémoïde) dans le corps qui peut ressembler à des symptômes cliniques de la LMMJ.Au cours d'une réaction leucémoïde il y a un sang nombre de globules blancs élevé temporairement en réponse à une infection ou d'un déclencheur similaire. résultats non spécifiques supplémentaires, y compris la fièvre et splénomégalie peuvent également être présents.
Diagnostic
Un diagnostic de LMMJ est basée sur l'identification des symptômes caractéristiques d'une anamnèse détaillée, une évaluation clinique complète et une variété de tests spécialisés. Un diagnostic de LMMJ est généralement considéré comme après d'autres conditions ont été écartées.
Les différents ensembles de critères de diagnostic ont été mis en place pour les personnes soupçonnées d'avoir LMMJ. Ces critères sont souvent révisés et mis à jour et plus d'un ensemble de critères peuvent exister à un moment donné. Un ensemble de critères communs énumère trois conclusions qui sont nécessaires pour un diagnostic de LMMJ y compris l'absence du gène de fusion de Philadelphie BRC / AB1 (cette anomalie chromosomique est associée à plusieurs formes de cancer, y compris la leucémie myéloïde chronique); un nombre de monocytes absolue supérieure à 1000 / pl; et moins de 20% de blastes dans la moelle osseuse (explosions sont les cellules anormales sanguines immatures / blanc qui caractérisent LMMJ).
En outre, les personnes concernées auront deux des critères suivants: quatre nombre de globules blancs dans le sang de> 10 000 / ul; circulation des précurseurs myéloïdes;taux d'hémoglobine fœtale en fonction de l'âge a augmenté; et une hypersensibilité des cellules souches hématopoïétiques à une protéine connue sous le nom de granulocytes-macrophages facteur de stimulation de colonies (GM-CSF).
Parfois, la présence de la Splenomegalie est comprise comme étant nécessaire pour un diagnostic de LMMJ.
Au cours des dernières années, des critères supplémentaires ont été mis au point, qui comprennent l'identification des anomalies génétiques / chromosomiques telles que des mutations somatiques des gènes RAS, PTPN1, NF1, ou CBL ou monosomie 7.
Essai clinique et traitement conclusif
Les hémogrammes (CBC) peuvent être prises pour évaluer la taille, le nombre et la maturité des cellules sanguines. Une CBC peut révéler des niveaux élevés de globules blancs et de faibles niveaux de cellules et les plaquettes sanguines rouges.
Une aspiration de la moelle osseuse et une biopsie est une procédure dans laquelle une petite quantité de liquide et de cellules (aspiration) sont extraites de la moelle osseuse avec un morceau d'os. Le matériau biopsié est ensuite examiné au microscope pour les modifications indicatives de LMMJ.
Un test d'hypersensibilité GM-CSF est un test utile pour diagnostiquer LMMJ. GM-CSF est un facteur de croissance, une substance qui est nécessaire pour stimuler la croissance des cellules vivantes. Cet examen nécessite os échantillons de sang périphérique de moelle osseuse ou d'être envoyés à un laboratoire spécialisé. Des quantités croissantes de GM-CSF sont ajoutés aux échantillons. Les cellules saines ne poussent pas lorsque de faibles niveaux de GM-CSF sont présents, mais les cellules LMMJ va croître. Par conséquent, si l'échantillon d'un patient répond au GM-CSF, il est indicatif de LMMJ. Il y a des inconvénients à cette épreuve, en particulier qu'il nécessite un long temps d'exécution (semaines) et ne sont pas largement disponibles (il ne peut être fait dans un laboratoire spécialisé). Les chercheurs travaillent à développer un test rapide basé sur le même principe de test d'hypersensibilité GM-CSF.
Le test génétique peut potentiellement révéler des mutations caractéristiques de gènes spécifiques associés à LMMJ tels que RAS, PTPN1, NF1, ou mutations CBL.
thérapies standard
Traitement
Le traitement des LMMJ peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, les médecins qui se spécialisent dans le diagnostic et le traitement du cancer chez les enfants (oncologues pédiatriques), les médecins qui se spécialisent dans le diagnostic et le traitement des troubles sanguins (hématologues), les chirurgiens, les infirmières en oncologie, et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de manière systématique et exhaustive de planifier une incidence sur le traitement de l'enfant.
Les personnes atteintes de LMMJ et leurs familles sont encouragés à demander des conseils après un diagnostic et avant le traitement parce que le diagnostic peut causer de l'anxiété, le stress et la détresse psychologique extrême. un soutien psychologique et des conseils à la fois professionnellement et à travers des groupes de soutien est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.
Historiquement, la plupart des régimes chimiothérapeutiques ont eu un succès limité dans le traitement de LMMJ. La chimiothérapie, qui est l'utilisation de plusieurs médicaments contre le cancer pour tuer les cellules cancéreuses, peut être utilisé pour traiter les enfants avec LMMJ initialement pour maintenir le désordre sous contrôle tout en préparant pour allogénique hématopoïétiques greffe de cellules souches.Cependant, que ce soit avant la transplantation, la chimiothérapie à haute dose améliore le résultat d'une greffe de cellules souches est prouvée.
Actuellement, la seule option potentiellement curative est allogénique hématopoïétiques transplantation de cellules souches, un type de greffe de moelle osseuse. Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules spécifiques trouvées dans la moelle osseuse qui produisent différents types de cellules sanguines (par exemple globules rouges, globules blancs, plaquettes). Dans la transplantation allogénique de cellules souches, la chimiothérapie intense est donnée pour tuer les cellules LMMJ. Cependant, les cellules sanguines saines sont également touchés et la moelle osseuse est essentiellement anéanties. Les personnes concernées reçoivent ensuite les cellules souches du donneur d'une autre personne, généralement à partir d'un membre de la famille étroitement appariés. Les cellules transplantées se déplacent à la moelle osseuse où ils commencent à produire des cellules sanguines saines. Les greffes de cellules souches ont le potentiel de corriger la inhérente, une anomalie génétique des globules blancs d'individus avec LMMJ. Cependant, greffes de cellules souches peuvent causer de graves complications, voire mortelles.
Le rejet de greffe et de la maladie du greffon contre l'hôte sont des complications possibles avec toute procédure de transplantation, y compris les greffes de moelle osseuse. Les complications de la maladie du greffon contre l'hôte d'une greffe de moelle osseuse peut varier de légère à la vie en danger. Les médicaments peuvent être utilisés pour prévenir ou traiter le rejet de greffe ou la maladie du greffon contre l'hôte. (Pour plus d'informations, choisissez "maladie du greffon contre l'hôte» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Environ 50% des enfants atteints de LMMJ qui subissent une transplantation hématopoïétique de cellules souches permettra d'atteindre une rémission à long terme.Cependant, dans environ 35-40% des cas, la rechute se produira, souvent dans la première année. Dans ces cas, une deuxième greffe de cellules souches peut être réalisée et se sont révélés être avantageux pour de nombreuses personnes.
Certaines personnes atteintes de LMMJ ont subi l'ablation chirurgicale de la rate (splénectomie) dans le cadre de leur plan de traitement. Cependant, la nécessité et les avantages de cette procédure est controversée. Certains chercheurs pensent que la rate héberge les cellules leucémiques qui peuvent être une source potentielle de rechute.Cependant, l'ablation de la rate augmente le risque d'infection et n'a montré aucun avantage statistique en termes de probabilité de guérison définitive de la maladie.splénectomie est généralement pré-transplantation pas recommandée, sauf si indiqué cliniquement pour le soulagement symptomatique.
Un traitement supplémentaire est symptomatique. Par exemple, les antibiotiques peuvent être donnés pour aider à prévenir ou à combattre les infections.
thérapies Investigational
Les thérapies ciblées sont à l'étude pour le traitement des enfants atteints de LMMJ. Les thérapies ciblées sont des médicaments et d'autres substances qui empêchent la croissance et la propagation du cancer en bloquant ou en inhibant certaines molécules spécifiques (souvent des protéines) qui sont impliqués dans le développement des cancers spécifiques (ces protéines sont produites par des gènes mutés). En règle générale, les thérapies ciblées sont moins toxiques que les autres traitements contre le cancer. Les thérapies ciblées étant étudiées pour LMMJ comprennent des inhibiteurs de la farnésyl, les inhibiteurs de RAF1, Janus kinase inhibiteurs (JAK).
croissance spontanée de LMMJ progéniteurs myéloïdes in vitro peut être inhibée par l'acide 13-cis-rétinoïque (isotrétinoïne). Sur la base de ces observations de laboratoire, les 10 enfants atteints LMMJ ont été traités par isotrétinoïne par jour. La réponse a été évaluée par la réduction des globules blancs et la diminution de l'organomégalie. Deux enfants atteints rémissions complètes, et quatre avaient une partielle ou une réponse minimale. Les quatre autres avaient progression de la maladie. Les chercheurs ont conclu que l'isotrétinoïne pourrait induire des réponses cliniques et de laboratoire durables. Cette interprétation a été remise en question parce que l'âge moyen des patients était de 10 mois, et le jeune âge est une caractéristique pronostique favorable dans LMMJ. La valeur de cet agent reste à déterminer.
agents d'ADN-hypométhylation, comme decitabine ou azacitidine, ont été largement étudiés chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques. Le premier rapport de cas sur la thérapie azacitidine chez un enfant LMMJ, monosomie 7 et KRAS mutation décrit une réponse clinique et hématologique impressionnante, y compris la réduction du foie et de la rate taille et la résolution de monocytose, thrombocytopénie, et le nombre de blast élevée. Bien qu'il soit peu probable que les agents méthylation guérira LMMJ, ces médicaments peuvent jouer un rôle important dans cytoreduction avant HSCT.
