CDKL5
Synonymes de CDKL5
• déficit CDKL5
• trouble CDKL5
• STK9
Subdivisions de CDKL5
• Aucune subdivision trouvée
Discussion générale
CDKL5 est une maladie rare liée à l'X génétique qui se traduit par une insuffisance neurodéveloppemental sévère et précoce, difficile de contrôler les crises. CDKL5 signifie kinases cycline-dépendantes 5 analogue, et un gène situé sur le chromosome X.La plupart des enfants touchés par la maladie CDKL5 souffrent de crises qui commencent dans les premiers mois de la vie. La plupart ne peuvent pas marcher, parler ou se nourrir, et beaucoup sont confinés à un fauteuil roulant. Certains peuvent avoir une scoliose, une déficience visuelle, les difficultés gastro-intestinales, respiratoires et des problèmes de sommeil. Les mutations CDKL5 ont d'abord été pensés pour être spécifiquement associé à la variante Hanefeld du syndrome de Rett, où les premières saisies de commencement sont une caractéristique importante. Cependant, le profil (phénotype) de la maladie CDKL5 a été élargi pour inclure des crises d'épilepsie précoce et l'apparition ultérieure de troubles épileptiques insolubles, y compris couramment myoclonies sans caractéristiques cliniques du syndrome de Rett. Des études plus récentes suggèrent que la caractéristique prédominante associée à des mutations de CDKL5 est l'encéphalopathie dite épileptique, l'apparition de crises graves au cours des six premiers mois de vie (souvent dans les 3 premiers mois), et le faible développement neurocognitif ultérieure et généralement la présence des mouvements répétitifs de main (stéréotypies). mutations CDKL5 ont été trouvés chez les enfants diagnostiqués avec des spasmes infantiles, le syndrome de l'Ouest, le syndrome de Lennox-Gastaut, syndrome de Rett et l'autisme. Le spectre complet de la maladie CDKL5 est inconnu à ce moment. Il est possible qu'il y ait des personnes touchées qui ont des symptômes bénins et aucune saisie. Le premier rapport associé à une anomalie du gène CDKL5 était un enfant avec un problème oculaire congénitale connue sous le nom retinoschisis, grave déficience intellectuelle et des convulsions. Ce patient avait une deletion de l'extrémité du gène CDKL5, qui se superpose à l'extrémité du gène RS1, ce dernier étant associé à l'anomalie de l'œil chez ce patient. Par la suite, la perturbation du gène CDKL5 en raison de X: autosome translocations a été rapportée chez deux patients atteints du syndrome de spasme infantile liée à l'X (ISSX). L'identification de l'association entre les mutations CDKL5 et le syndrome de Rett suivi. Tissage et al rapporté une famille rare dans laquelle l'un des deux sœurs jumelles identiques avaient le syndrome de Rett atypique avec crises à début précoce, tandis que l'autre jumeau avait l'autisme et la déficience intellectuelle, mais n'a pas eu le syndrome de Rett. Ils avaient un frère qui avait de graves début néonatal encéphalopathie épileptique. Une autre femme avec le syndrome de Rett atypique et crises précoces et une mutation CDKL5 différente, a également été rapporté par ce groupe. Tao, et al ont rapporté deux cas avec une présentation similaire et différentes mutations du gène CDKL5.
Signes et symptômes
Les convulsions prédominent chez les patients CDKL5 génétiquement confirmés, et sont généralement graves et comprennent des spasmes infantiles, des crises myocloniques, crises tonico-cloniques, et tout particulièrement l'encéphalopathie épileptique.
Syndromes cliniques où CDKL5 mutations doivent être considérés incluent:
- crises infantiles avec le développement neurocognitif pauvres (encéphalopathie épileptique)
- spasmes infantiles chez les femelles et les mâles
- le syndrome de Rett atypique (Hanefeld variante)
Bahi-Buisson et ses collègues (2008) ont rapporté l'histoire naturelle de l' épilepsie chez 12 patients atteints de CDKL5 mutations, et ont proposé un modèle 3-étape du phénotype épileptique. Ce modèle décrit l’épilepsie au début de la première étape (âge médian de 4 semaines), encéphalopathie épileptique dans la deuxième étape et desconvulsions toniques et tardive épilepsie myoclonique dans le troisième.
Notez que, à ce jour CDKL5 mutations ont rarement été trouvés d'être associés à l'autisme et la déficience intellectuelle en l'absence de crises, et n'a pas été décrite chez les patients atteints du syndrome de Rett classique.
Artuso et al. (2010) ont développé des critères cliniques pour ce qu'ils ont inventé "la variante de saisie apparition précoce du syndrome de Rett" causée par des mutations dans CDKL5. Conformément aux recherches antérieures , mais seulement sur la base d'une série de neuf cas, ils ont décrit les caractéristiques cardinales de cette variante que l' irritabilité dans la période périnatale, l' épilepsie précoce, stéréotypies de la main, ledéveloppement psychomoteur sévèrement altérée et une hypotonie sévère.Contrairement au syndrome de Rett classique , ils ont également commenté l'absence d'une période de régression classique, le mauvais contact des yeux, circonférence de latête généralement normale et d' autres paramètres de croissance et de l' absence relative de dysautonomie.
D' autres symptômes d'un trouble de CDKL5 incluent souvent:
- Faible tonus musculaire
- tordant la main mouvements ou mise en bouche des mains
- Marked retard de développement
- Limited ou de la parole absente
- Le manque de contact avec les yeux ou mauvais contact visuel
- reflux gastro
- Constipation
- Petits, pieds froids
- irrégularités respiratoires tels que l' hyperventilation
- Rectification des dents
- les épisodes de rire ou de pleurer sans raison
- Pauvre faible tonus / musculaire
- compétences manuelles très limitées
- Certaines tendances autistiques-like
- scoliose
- déficience visuelle corticale (CVI), aka "corticales cécité "
- apraxie
- Manger défis / potable
- troubles du sommeil
- Caractéristiques telles que un coup d' oeil sur le côté, et l' habitude de la jambe de passage
En 2012 Fehr et ses collègues capitalisés sur les données disponibles à partir d’une collecte internationale de données pour décrire le profil clinique de la maladie CDKL5 et le comparer avec le syndrome de Rett. Information sur les individus avec CDKL5mutations (n = 86) et les femelles avec MECP2 mutations (n = 920) provenait de la base de données InterRett. La plupart des individus avec CDKL5 mutations ont eu un retard de développement grave et début des crises avant l'âge de trois mois. Moins d'un quart effectivement satisfait aux critères de l'apparition précoce de la saisie forme atypique du syndrome de Rett. Convulsions et troubles du sommeil étaient plus fréquents que chez ceux avec MECP2 mutations tandis que des caractéristiques de la régression et de la courbure rachidienne ou scoliose étaient moins fréquentes.
Une ressemblance physique partagée a également été observée entre les femmes atteintes de la maladie CDKL5, avec des caractéristiques les plus constantes étant un important front large /, 'grands-apparaissant' yeux profonds mais, des lèvres pleines et les doigts effilés. Les hommes étaient plus susceptibles d'avoir une apparence inhabituelle du visage, avec des narines nettement antéversées (pointe tournée vers le haut du nez), et plusieurs mâles avaient aussi un philtrum court (la rainure verticale entre le nez et la lèvre supérieure) et la lèvre supérieure éversée. Des études antérieures de la maladie CDKL5 ont également signalé des fonctionnalités telles que les grands yeux enfoncés, le strabisme, le front haut, des lèvres pleines, large bouche, des dents largement espacées et une grande bouche.
La base de données de trouble CDKL5 International a été créé en Septembre 2012 et continue de recueillir des données auprès des familles avec un enfant ayant un trouble CDKL5 confirmé dans le monde entier. Cette base de données fournit la capacité de recueillir des informations importantes qui nous aidera à mieux comprendre ce trouble et les comorbidités associées. La première sortie de la base de données a examiné les étapes du développement de 127 enfants avec le désordre CDKL5. le niveau global des étapes a été très retardée. Par exemple, l'âge médian de séance indépendante pour les filles était de 36 mois et de cinq ans que les trois quarts avait appris à siéger de façon indépendante. Environ un quart des filles avait appris à marcher de façon autonome à l'âge de quatre ans et demi. Dans l'ensemble les hommes avaient plus de troubles de développement et les étapes plus tardives. Les relations avec le génotype (ie type de mutation) ont également été explorés, mais difficile à déterminer en raison du grand nombre de mutations uniques et rares qui sont partagés par plus d'une personne.
Causes
Le gène CDKL5 fournit des instructions pour la fabrication d'une protéine qui est essentielle pour le développement normal du cerveau. Bien que peu d'informations sur la fonction de la protéine, il peut jouer un rôle dans la régulation de l'activité d'autres gènes, dont le gène MECP2 associé au syndrome de Rett. La protéine CDKL5 agit comme une kinase, qui est une enzyme qui modifie l'activité d'autres protéines en ajoutant de l'oxygène et des atomes de phosphate (un groupe phosphate) à des positions spécifiques. Les chercheurs ont pas encore déterminé quelles protéines sont ciblées par la protéine CDKL5.
La plupart des mutations du gène CDKL5 sont «de novo», ce qui signifie qu'ils se produisent spontanément, et ne sont pas transmises par les familles. Cependant, rares familles où plusieurs frères et sœurs ont été affectés par la même mutation, ont été rapportés.
Populations touchées
Les mutations CDKL5 ont été identifiés dans de nombreux groupes ethniques, avec plus de femmes que d'hommes signalés avec un rapport approximatif de 5: 1, mais les mâles étant généralement plus sévèrement touchés.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de CDKL5. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:
Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental rare qui semble se produire presque exclusivement chez les femmes , mais peut se produire rarement chez les mâles.Les nourrissons et les enfants atteints de la maladie se développent généralement normalement jusqu'à environ 7 à 18 mois d'âge, quand ils peuvent commencer à perdre des compétences acquises précédemment (régression de développement), tels que lesmouvements de la main motivantes et la capacité de communiquer. Anomalies supplémentaires comprennent généralement un ralentissement de la croissance de latête (microcéphalie acquise), le développement des mouvements de main distinctifs incontrôlés (stéréotypies), tels que des battements de mains ou de frottement, et destroubles du contrôle des mouvements volontaires nécessaires à la coordination de lamarche (démarche apraxie). Les enfants atteints aussi se développent généralement descomportements autistiques, la respiration des irrégularités, l’alimentation et ladéglutition, un retard de croissance, et des convulsions. Le syndrome de Rett est causée par des mutations dans le MECP2 gène sur le chromosome X et peut présenter une large gamme de handicap allant de légère à sévère. L'évolution et la gravité du syndrome deRett est déterminé par l'emplacement, le type et la gravité de la MEPC2 mutation et X-inactivation. Par conséquent, deux filles du même âge avec la même mutation peut apparaître tout à fait différent. (Pour plus d' informations sur cette condition, choisissez "Rett" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de West est un type d'épilepsie caractérisée par des spasmes, des modèles anormaux d'ondes cérébrales appelées hypsarythmie et handicap parfois intellectuelle.Les spasmes qui se produisent peuvent vont de jackknife violent ou "salaam" mouvements où tout le corps se plie en deux, ou ils peuvent être pas plus qu'une légère secousse des changements d'épaule ou oculaires. Ces spasmes commencent habituellement dans les premiers mois après la naissance et peuvent parfois être aidés avec des médicaments. Il y a beaucoup de différentes causes de syndrome de West et si une cause spécifique peut être identifiée, un diagnostic de syndrome de West symptomatique peuvent être faites. Si une cause ne peut être déterminée, un diagnostic de syndrome de West cryptogénique est fait. Une cause spécifique pour le syndrome de l’Ouest peut être identifiée dans environ 70-75% des personnes touchées. X-linked syndrome de West (spasmes infantiles syndrome du X lié ou ISSX) peut être causée par une mutation dans le CDKL5 ou le gène ARX sur le chromosome X. (Pour plus d'informations sur cette condition, choisissez «Ouest» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
le syndrome de Rett atypique comprend la variante Hanefeld et le syndrome du spasme infantile liée à l'X (ISSX). La variante Hanefeld est utilisée pour décrire les femmes avec l'apparition précoce des crises d'épilepsie ou des spasmes infantiles avec des fonctionnalités de Rett-like.
Le syndrome de Lennox-Gastaut est une forme sévère d'épilepsie qui devient généralement apparente au cours de l'enfance ou de la petite enfance. Les enfants atteints éprouvent plusieurs différents types de crises le plus souvent atones, tonique et crises d'absence atypiques. Les enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut peuvent aussi développer un dysfonctionnement cognitif, des retards dans l'atteinte de jalons de développement et des problèmes de comportement. Le syndrome de Lennox-Gastaut peut être causée par une variété de conditions sous-jacentes, mais dans certains cas, aucune cause ne peut être identifiée. syndrome de Lennox-Gastaut peut être difficile à traiter car il est résistant (résistant) à de nombreux types de médicaments de saisie.
Les troubles de l'autisme et l'autisme spectre (TSA) sont un groupe de troubles neurodéveloppementaux graves dans lesquelles les individus présentent des déficits dans les interactions sociales, des troubles de la communication, les comportements répétitifs et intérêts restreints et activités
Diagnostic
Le diagnostic est d'abord pensé basé sur les symptômes, l'histoire et l'examen physique.CDKL5 est confirmé par des tests de génétique moléculaire des mutations CDKL5.
thérapies standard
Traitement
Actuellement aucun traitement curatif ou spécifiques sont disponibles pour les personnes atteintes de la maladie CDKL5 donc prise en charge médicale est symptomatique et de soutien. Une approche multidisciplinaire est la façon la plus efficace de fournir les traitements nécessaires, visant à maximiser les capacités de l'individu et de faciliter toutes les compétences qui peuvent être émergent. L'accent devrait être mis sur les thérapies d’intervention précoce telle que la physiothérapie, l'ergothérapie et orthophonie et de suppléance à la communication. Les aspects importants de la gestion comprennent le soutien psychosocial pour la famille, le développement d'un plan d'éducation appropriée, et l'évaluation des ressources communautaires disponibles.
Il est important d'avoir la participation d'un diététiste ayant une expertise dans la gestion des personnes ayant une déficience intellectuelle, de sorte que l'état nutritionnel optimal peut être maintenu. Certaines personnes affectées sont capables de se nourrir par voie orale, mais beaucoup exigent l'aide d'un soutien nutritionnel entérale
La plupart des individus avec CDKL5 ne développent pas le langage verbal expressif, et ainsi d'autres formes de communication devraient être envisagées, y compris les conseils de communication, les dispositifs techniques et commutateur systèmes activés pour faciliter la prise de choix et l'accès de l'environnement.
le contrôle de la saisie est difficile, et il est souvent question de santé le plus difficile à gérer. Personne ne anticonvulsivant a été trouvé pour être uniformément efficace, et souvent plusieurs anticonvulsivants sont nécessaires. la stimulation du nerf vagal (VNS) a également été utilisé avec des améliorations dans certains patients. Des modifications alimentaires, tels que le régime cétogène, ont montré une amélioration variable dans certains individus. Cependant, ces changements alimentaires rigides ne doivent être mises en œuvre sous surveillance médicale étroite et peut être exigeant sur les familles.
Beaucoup de personnes touchées développent une scoliose, mais comme avec beaucoup de comorbidités dans ce désordre, il y a peu de littérature disponible sur la prévalence ou hitory naturelle. Contreventement peut être suggéré pour certains, tandis que d'autres auront besoin d'avoir une intervention chirurgicale. Augmentation du tonus musculaire peut se développer, en plaçant l'individu au risque de développer des déformations du pied et les cordons de talon raccourcies. Il est important de maintenir la marche autant que possible dans ceux qui ont appris à marcher, et orthèses de cheville peut se révéler bénéfique pour prévenir ces problèmes orthopédiques de se développer. Physiothérapie / thérapie physique est également bénéfique dans l'amélioration de tonus musculaire globale, stabilité du tronc, le renforcement, l'équilibre, la prévention des déformations du pied, le maintien de l'alignement du pied et de garder les cordons de talon allongé.
Thérapies Investigational
Il y a encore beaucoup à apprendre sur la façon dont CDKL5 mutations affectent le fonctionnement du cerveau. Parce que la biologie de la protéine CDKL5 et sa carence est si mal compris à l'heure actuelle, il n'y a actuellement aucune thérapie d'investigation à l'étude. Des recherches récentes suggèrent qu'il existe une interaction fonctionnelle entre CDKL5 et MECP2, et il se peut que les thérapies actuellement mis à l'essai chez les patients MECP2 mutation positif syndrome de Rett peuvent avoir un rôle thérapeutique chez les individus présentant des mutations CDKL5. Cependant, les traitements potentiels devront d'abord être testé en utilisant des modèles animaux.
Un catalogue des variations de séquence CDKL5, y compris des mutations pathogènes, des polymorphismes non pathogènes, et des variations de séquence de signification incertaine peut être trouvé sur le site Web RettBASE (http://mecp2.chw.edu.au).
