La maladie de Fabry

La maladie de Fabry

Synonymes de la maladie de Fabry

• alpha-galactosidase Une carence

• la maladie d'Anderson-Fabry

• angiokératome corporis diffusum

• angiokératome diffuse

• un déficit en céramides trihexosidase

• carence en GLA

Subdivisions de la maladie de Fabry

• Type 1 phénotype classique

• type 2 de phénotype plus tard, apparition

Discussion générale

La maladie de Fabry est un trouble héréditaire rare de lipides (graisses) résultant de l'activité déficiente de l'enzyme alpha-galactosidase A (a-Gal A). Ce trouble appartient à un groupe de maladies connues comme des troubles de stockage lysosomale. Cette carence enzymatique est due à des mutations ou des altérations () dans l'a-Gal A gène (abrégé en GLA ) , qui indique des cellules pour rendre la a-Gal A enzyme. Fonction lysosomes que les unités digestives primaires dans les cellules. Enzymes dans leslysosomes décomposent ou digèrent des composés particuliers et des structures intracellulaires. les fonctions de a-Gal A à décomposer les molécules de sucre lipides complexes spécifiques appelés glycolipides, plus précisément globotriaosylcéramide (GL-3 ou Gb3), la lyso-GL-3 / Gb3 et glycolipides associés, en éliminant le sucre galactose terminal de l'extrémité de ceux - ci molécules glycolipidiques. Le déficit enzymatique provoque une accumulation continue de GL-3 / Gb3 et glycolipides associés dans les cellules de l'organisme, ce qui entraîne des anomalies cellulaires et undysfonctionnement organique qui affectent en particulier le cœur et les reins. Le GLAgène est localisé sur le chromosome X et , par conséquent, de la maladie de Fabry est héritée comme un trouble lié à l'X. Les mâles sont généralement plus durement touchés que les femmes. Les femelles ont un cours plus variables et peuvent être asymptomatiques ou gravement touchées que les hommes (voir la section Génétique ci -dessous). Il existe deux grands phénotypes de la maladie: le type 1 "classique" et de type 2 » , plus loin d'apparition" sous - types. Les deux mènent à une insuffisance rénale, et / ou d'une maladie cardiaque, et la mort précoce (Desnick 2001). Type 1 mâles ont peu ou pas a-Gal A activité enzymatique fonctionnelle (<1% de la moyenne normale), et l'accumulation de GL-3 / Gb3 et glycolipides connexes dans les capillaires et les petits vaisseaux sanguins qui provoquent les symptômes majeurs dans l' enfance ou l'adolescence marquées . Ceux - ci comprennent la acroparesthésies (douleur atroce dans les mains et les pieds qui se produisent avec l' exercice, les fièvres, le stress, etc.);angiokératomes (grappes de rouge à décolorations éruption cutanée comme le bleu sur la peau); anhidrosis ou hypohidrose (absent ou nettement diminution de latranspiration); symptômes gastro - intestinaux , y compris la douleur et des crampes abdominales et des selles fréquentes; et une dystrophie caractéristique de la cornée (burst étoile de la cornée vu par la lampe à fente examen ophtalmologique) , qui ne touche pas la vision (Desnick 2001 Desnick 2009, Germain 2010). Avec l' âge, le GL-3 dépôt systémique / Gb3, en particulier dans le coeur conduit à des arythmies, unehypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et la cardiomyopathie puis hypertrophique (CMH), et dans les reins à l' insuffisance progressive puis à une insuffisance rénale, et / ou aux maladies cérébro - vasculaires , y compris les attaques ischémiques transitoires (AIT) et accidents vasculaires cérébraux. Avant la thérapie de remplacement rénal (c. -à-dialyse et transplantation) et la thérapie de remplacement enzymatique (ERT), l'âge moyen de décès des hommes atteints du type 1 phénotype classique était ~ 40 ans (Columbo et al. 1967). L'incidence des hommes avec le type 1 phénotype classique est d'environ 1 sur 40.000 hommes, mais varie avec la démographie et de la race, allant d'environ ~ 1 à 18.000 à 1 à 95.000 sur la base des études de dépistage des nouveau -nés (Liao 2014, Uribe 2013, Mechtler 2012, Whittman 2012, Scott 2013, Inoue 2013, Hwu 2009, Spada 2006). En revanche, les mâles avec le phénotype de type 2 "plus tard apparition" (précédemment appelé variants cardiaques ou rénaux) ont résiduelle a-Gal A activité, manque GL-3 / Gb3 accumulation dans les capillaires et les petits vaisseaux sanguins, et ne manifeste pas au début manifestations de type 1 chez les hommes (ie, les acroparesthesias, hypohidrose, angiokératomes, dystrophie de la cornée, etc.). Ils vivent une enfance essentiellement normale et de l' adolescence. Ils présentent typiquement rénale et / ou d'une maladie cardiaque au cours du troisième au septième décennies de la vie. La plupart des patients de type 2 plus tard d'apparition ont été identifiés par criblage enzymatique des patients cardiaques, l' hémodialyse, une transplantation rénale, et les cliniques d'AVC (par exemple, Linthorst 2010, Elliott 2011, Herrera 2013, Baptista 2014), et récemment par le dépistage néonatal. Sur la base de ces études de dépistage (par exemple, Liao 2014, Uribe 2013, Mechtler 2012, Whittman 2012, Scott 2013, Inoue 2013, Hwu 2009, Spada 2006) l'incidence du type 2 mâles plus tard d'apparition varie selon la démographie, l' ethnicité et la race, mais il est au moins 10 fois plus fréquente que celle du type 1 mâles de la même région, le groupe ethnique ou de larace. Les manifestations cliniques chez les femelles hétérozygotes provenant de familles dont le type 1 phénotype classique sont variables en raison de l' inactivation aléatoire de X-chromosomique (Dobrovolny 2011) et la gamme de asymptomatique à aussi sévère que type 1 mâles classiques (Desnick, 2009, Germain 2015). Type 2 hétérozygotes peuvent être asymptomatiques ou développer des manifestations rénales ou cardiaques plus tard dans la vie. Au moins 90% des hétérozygotes de type 1 ont les conclusions de la cornée caractéristiques, tandis que le type 2 femelles hétérozygotes manquent généralement les résultats de la cornée caractéristiques ou d'autres type précoce 1 manifestations (Desnick, 2009, 2014). Cependant, la fréquence des manifestations de type 2 hétérozygotes n'a pas été systématiquement étudiés à cejour.

Signes et symptômes

Les signes et symptômes de mâles de type 1 phénotype classique commencent habituellement dans l'enfance ou l'adolescence. Les symptômes augmentent avec l'âge en raison de l'accumulation de glycolipides progressive dans le système vasculaire, les reins et le cœur conduisant à une insuffisance rénale, une maladie cardiaque, et / ou coups. symptômes cliniques précoces et progressives comprennent:

1. Acroparesthesias. La douleur est un symptôme précoce du sous - type classique et peut se produire dès l' âge de 2-8 ans chez les hommes et pendant l' enfance ou l'adolescence chez les hétérozygotes femelles. Les personnes touchées peuvent connaître des épisodes de fortes douleurs de brûlure dans les mains et les pieds (acroparesthésies). Épisodes graves de la douleur (les crises de Fabry) peuvent durer des heures à quelques jours et sont déclenchés fréquemment par l' exercice, la fatigue, le stress et / ou de la fièvre.

2. Anhidrose ou hypohidrose. Type 1 mâles et des femelles de type 1 ont diminué ou la production absent de la sueur (de hypohidrose ou anhidrosis) et de l' inconfort (intolérance à la chaleur) à des températures chaudes, avec l' exercice, ou la fièvre.

3. Angiokératomes. Les premiers symptômes comprennent également l'apparition d'un rouge à bleu foncé éruption cutanée, en particulier dans la zone située entre les hanches et les genoux. Ces lésions cutanées peuvent être plates ou en relief. Ils sont souvent trouvés dans la région ombilicale ou les organes génitaux de type 1 chez les hommes. En règle générale, les mâles et les femelles avec le type 2 phénotype plus tard d'apparition ne possèdent pas ces lésions caractéristiques de la peau.

4. Problèmes gastro - intestinaux. Des crampes abdominales, des selles fréquentes, et la diarrhée peuvent également survenir, en particulier après un gros repas.

5. Dystrophie cornéenne. Les patients du sous - type classique de type 1 ont desdépôts anormaux de glycolipides dans leurs cornées conduisant à un changement caractéristique qui peut être vu par un ophtalmologiste expérimenté. Ces changements ne modifient pas la vision. Les vaisseaux sanguins dans les yeux peuvent apparaître tordu (liège vis-like; contorsionné) et / ou légèrement agrandie (dilatées) en raison de l'accumulation de glycolipides dans les parois des vaisseaux.

6. Supplémentaire de type 1 symptômes. D' autres symptômes qui peuvent être associés à la maladie de Fabry incluent la fatigue chronique, des vertiges, des maux de tête, une faiblesse généralisée, des nausées et / ou des vomissements, de lapuberté retardée, l' absence ou la croissance des cheveux clairsemés, et rarement malformation des articulations du des doigts. Certains type 1 mâles classiques ont une accumulation anormale de lymphe dans les pieds et les jambes associées à ungonflement (lymphoedème). Dans ces cas, la lymphe, un liquide corporel contenant certains globules blancs, des graisses et des protéines, accumule lesvaisseaux sanguins à l' extérieur dans les espaces entre les cellules et les drains ou reflue dans la circulation sanguine via les vaisseaux lymphatiques. Les résultats de lymphoedème de perturbation du drainage normal de la lymphe en raison de l'accumulation de glycolipides dans les vaisseaux lymphatiques et des ganglions lymphatiques.

Manifestations communes dans le type 1 et 2 mâles:

Avec l'âge de type 1 hommes, généralement dans la troisième à la quatrième décennie, et de type 2 hommes dans le troisième à sixième décennies, le GL-3 / Gb3 dépôt glycolipides progressive conduit à des manifestations rénales et cardiaques, comme décrit ci-dessous. Beaucoup de type 2 mâles plus tard d'apparition qui manquent les premières manifestations dans le type 1 garçons, sont détectés dans les cliniques rénale, cardiaque ou un AVC. Les patients atteints du type 2 sous-type plus tard, apparition généralement ne pas les lésions cutanées (Angiokératome), de la sueur normalement, ne pas l'expérience de la douleur ou de crises Fabry, et ne disposent pas de l'intolérance à la chaleur ou une atteinte cornéenne. Ces individus développent une maladie cardiaque ou rénale plus tard dans la vie adulte.

Les signes de l'implication progressive des organes suivants:

La dysfonction rénale . Diminution progressive de la fonction rénale est due à l'accumulation progressive de GL-3 / Gb3 dans les reins. Il existe des preuves histologiques de cette accumulation et qui a suivi des lésions cellulaires et vasculaires dans les tissus rénaux dès l'enfance et de l' adolescence (Tondel 2008, Najafian 2013, Wijburg 2015.) type 1 mâles et les femelles classiques. Dans le type 1 classique mâles le déclin de la fonction rénale progresse vers l' insuffisance rénale et la nécessité d' unedialyse ou d'une transplantation généralement de 35 à 45 ans. Dans le type 2 mâles, uneatteinte rénale se produit généralement dans la quatrième décennie et plus tard.Atteinte du rein en type 1 hétérozygotes femelle est plus variable. Seulement environ 10-15% de type 1 femelles développent une insuffisance rénale. On ne sait pas quel est le pourcentage de type 2 femelles développent un dysfonctionnement rénal, le cas échéant.

Maladie cardiaque . Dépôt GL-3 / Gb3 peut être trouvé dans tous les tissus cardiaques, y compris les myocytes, les nerfs et les artères coronaires. Les maladies du cœur comprend l' élargissement cardiaque, l' hypertrophie ventriculaire généralement àgauche (HVG) conduisant à une cardiomyopathie hypertrophique (CMH), des anomalies du rythme (arythmies), et l' insuffisance cardiaque. LVH se produit dans environ 20% des hommes et des femmes avec un âge moyen du diagnostic au début des années 40 chez les hommes et chez les femmes fin des années 40. Atteinte cardiaque début de type 1 mâles comprend généralement des arythmies et de l' insuffisance mitial dans la vingtaine suivie par LVH menant à HCM. Type 2 mâles plus tard d'apparition développent les mêmes manifestations cardiaques que les hommes de type 1 et peuvent être diagnostiqués d' abord dans les cliniques cardiaques chez les patients avec HVG ou HCM. Femelles hétérozygotes avec le type 1 phénotype ont souvent bradycardie sinusale comme une conclusion rapide menant à LVH et HCM. On ne sait pas si le type 2 hétérozygotes développent une maladie cardiaque ou si elles ont HCM dominante enoutre autosomique due à des mutations de sarcomères (Desnick, et al., 2014).

Complications cérébrovasculaires. À la suite de la GL-3 dépôt progressif / Gb3 dans les petits vaisseaux sanguins dans le cerveau, environ 7% des hommes et 4% des femmes atteintes de la maladie de Fabry, en particulier ceux du type 1 phénotype, l' expérience ischémique ou hémorragique accidents vasculaires cérébraux, qui se produisent généralement dans la quatrième décennie de la vie ou plus tard (Wilcox , 2008).

Causes

La génétique:

La maladie de Fabry est causée par des mutations (modifications) dans l'alpha-galactosidase A ( GLA gène) situé sur le chromosome X. Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu dans des milliers de segments spécifiques, appelés «gènes», qui couvrent la longueur des chromosomes. Chacun de ces gènes a une fonction spécifique dans le corps. Les chromosomes humains sont organisés par paires numérotées de 1 à 22, avec une paire 23 inégale des chromosomes X et Y pour les mâles et de deux chromosomes X chez les femmes. Les individus héritent d' un chromosome de chaque paire de chaque parent. Par conséquent, dans les troubles liés au chromosome X , y compris la maladie de Fabry, les caractéristiques de la maladie sur le chromosome X peuvent être masquées par les femelles du gène normal sur l'autre chromosome X. Plus précisément, étant donné que seul un fonctionnement du chromosome X est requise chez les mâles et les femelles, un des chromosomes X dans chaque cellule d'une femelle est essentiellement "éteint", le plus souvent en un motif aléatoire (random inactivation du chromosome X). Cela signifie que dans les troubles liés au chromosome X certaines cellules ont le chromosome X avec le gène muté activé et certains auront le chromosome X qui fonctionne avec le gène activé. Par conséquent, dans la maladie deFabry les symptômes et la gravité de l' atteinte des organes dépendent de ce que lestissus / organes ont le chromosome X avec le GLA mutation du gène activé, ce qui explique en partie pourquoi la gravité de la maladie chez les femmes est plus variable que dans leurs parents masculins touchés. Comme les hommes ont un seul chromosome X, si un mâle a le chromosome X avec le GLA mutation du gène, il sera affecté à la maladie. Par conséquent, les hommes atteints de la maladie de Fabry sont plus uniformément touchés, tandis que les femmes, en raison de X aléatoire inactivation, peut être asymptomatique ou gravement touchées que les hommes.

Les hommes souffrant d'une maladie liée à l'X Fabry transmettent le GLA mutation du gène à toutes leurs filles, qui sont hétérozygotes, mais jamais à leurs fils. Hétérozygotes femelles ont un risque de transmettre la maladie à chacun de leurs enfants, deux des filles et des fils, à chaque grossesse de 50 pour cent.

Le GLA gène indique normalement les cellules du corps pour faire le α-Gal A enzyme qui décompose globotriaocylceramide (GL-3 / Gb3) dans les lysosomes de la cellule. La maladie de Fabry est causée par des mutations dans le GLA gène. Il existe plus de 770 mutations dans le GLA gène qui sont responsables de la maladie de Fabry, ce quiprovoque le type 1 ou 2 phénotypes. Ainsi, la gravité et l' étendue des symptômes peuvent varier entre les individus en fonction de la GLA mutation dans la famille.Certaines mutations modifient notablement l'enzyme de telle sorte qu'elle n'a que peu ou pas d' activité. Ces mutations entraînent le sous - type classique de type 1, alors que d' autres mutations se traduisent par une faible quantité d'activité enzymatique résiduelle et du type de sous - type 2 à début tardif. Les signes et les symptômes de lamaladie de Fabry se développent en raison d' une activité déficiente ou faible d'a-Gal A. Les patients atteints du type 1 phénotype classique, qui n'ont pas ou les niveaux d'activité très faibles (moins de 1% de la normale), accumulent le GL-3 / GB-3 substance glycolipides (et glycolipides connexes) dans la plupart des tissus du corps, en particulier les petits vaisseaux sanguins, et certaines cellules dans le cœur et les reins. Les patients atteints du type 2 du phénotype début tardif ont une activité enzymatique résiduelle (1-10% de la normale), et aussi accumuler GL-3 / Gb3, mais dans une moindre mesure , et à un rythme plus lent. Ils ont tendance à avoir une forme un peu moins sévère de la maladie, mais les hommes du sous - type de type 2 en fin de compte développer unemaladie cardiaque sévère et / ou une insuffisance rénale.

populations touchées

La maladie de Fabry est un trouble ethnique pan rare, ce qui signifie qu'il se produit dans toutes les populations raciales et ethniques qui affectent les hommes et les femmes. On estime que le type classique de la maladie de Fabry une touche environ une à 40.000 hommes. Le type 2 phénotype plus tard d'apparition est plus fréquente, et dans certaines populations peut se produire aussi souvent que d'environ 1 sur 1500 à 4000 hommes.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie de Fabry. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:

La maladie de  schindler est un trouble métabolique héréditaire rare caractérisé par une déficience de l'enzyme lysosomale alpha-N-acétylgalactosaminidase (alpha-NAGA), cequi conduit à une accumulation anormale de certains composés complexes (glycosphingolipides et oligosaccharides) dans de nombreux tissus du corps. Maladie Schindler est héritée comme un trouble autosomique récessif. Il existe trois types de maladies Schindler. La forme classique de la maladie, connue comme la maladie deSchindler, de type I, a un début infantile. Les personnes touchées semblent se développer normalement jusqu'à environ un an, quand ils commencent à perdre descompétences acquises précédemment qui nécessitent la coordination des activités physiques et mentales (régression de développement). Symptômes neurologiques et neuromusculaires supplémentaires peuvent apparaître, y compris ton diminution musculaire (hypotonie) et de la faiblesse; involontaire, mouvements oculaires rapides (nystagmus); déficience visuelle; et les épisodes de l' activité électrique incontrôlée dans le cerveau (saisies). Avec la progression de la maladie continue, les enfants touchés développent généralement des mouvements restreints de certains muscles en raison de l' augmentation progressive de la rigidité musculaire, grave déficience intellectuelle, déficience auditive et visuelle, et un manque de réponse à des stimuli dans l'environnement. Type 2 maladie Schindler aussi appelée maladie Kanzaki, est la forme de l' adulte avec des symptômes présentant dans la deuxième ou la troisième décennie de la vie. La maladie est caractérisée par angiokératome, une lésion de la peau et dedistribution similaire à celle observée dans le type classique 1 maladie de Fabry.La présentation peut également inclure le lymphoedème, la déficience intellectuelle et lestraits du visage distinctes , y compris des caractéristiques légèrement grossières, deslèvres épaisses, un pont nasal déprimé et une pointe élargie du nez. Type III maladie Schindler est une forme intermédiaire du trouble. Les symptômes peuvent varier d' unedéficience intellectuelle plus grave, un dysfonctionnement neurologique et desconvulsions à des problèmes neurologiques et psychiatriques plus douces telles que laparole et la langue des retards et des symptômes de l' autisme comme doux. (Pour plus d' informations sur ce trouble, choisissez "Schindler" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La maladie de Gaucher est une des plus commune des maladies de stockage des lipides et est caractérisée par l'accumulation anormale de certaines substances grasses dans divers organes du corps. Les symptômes se développent en raison d'une déficience dans l'enzyme glucocérébrosidase et peuvent inclure l' élargissement du foie (hépatomégalie) et de la rate (splénomégalie), un sentiment général de mauvaise santé (malaise), troubles visuels, gonflement abdominal, douleur osseuse sévère et les maladies osseuses. La maladie de Gaucher est héritée comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Gaucher" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Fucosidose est une maladie de surcharge lysosomale héréditaire extrêmement rare caractérisé par une déficience de l'enzyme alpha-L-fucosidase. Il y a au moins deux types de fucosidose (ie, type 1 et type 2), déterminée principalement par la gravité de la déficience enzymatique et les symptômes qui en résultent. Les symptômes de type fucosidose 1, la forme la plus grave de la maladie, peuvent se manifester dès six mois d'âge. Les symptômes peuvent inclure une lésion cutanée similaire à la maladie de Fabry (de angiokératome), la détérioration progressive du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central), déficience intellectuelle, la perte de compétences intellectuelles acquises précédemment, et un retard de croissance conduisant à unepetite taille. D' autres signes physiques et les caractéristiques apparaissent au fil dutemps, y compris de multiples déformations des os (dysostose multiplex), les traits duvisage grossiers, l' élargissement du cœur (cardiomégalie), hypertrophie du foie et de larate (hépatosplénomégalie), et / ou des épisodes de incontrôlée électrique l' activité dans le cerveau (saisies). D'autres symptômes peuvent inclure une augmentation ou unediminution de la transpiration et / ou de dysfonctionnement de la vésicule biliaire et / ou des glandes salivaires. Fucosidose est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d' informations sur ce trouble, choisissez "fucosidose" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Erythromélalgie est une maladie rare qui affecte principalement les pieds et, moins fréquemment, les mains. Elle est caractérisée par une intense sensation de brûlure des extrémités touchées, une rougeur sévère, et l'augmentation de la température de la peau qui peut être épisodique ou presque continue dans la nature.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Fabry est souvent faite par les médecins qui reconnaissent la douleur dans les membres, absents ou diminution de la transpiration (anhidrosis ou hypohidrose), des lésions typiques de la peau (Angiokératome), desanomalies gastro - intestinales, atteinte de la cornée, l' insuffisance rénale, et lessymptômes cardiaques présents dans l' enfance , l' adolescence ou l' âge adulte. Le diagnostic est confirmé en démontrant le déficit enzymatique chez les hommes et en identifiant spécifique GLA mutation génétique chez les mâles et les femelles.

Le diagnostic prénatal de la maladie de Fabry est réalisée par la mesure de a-Gal A et dedémontrer l' activité spécifique de la famille GLA mutation dans les cellules qui sont retirés du liquide amniotique entourant le fœtus en développement à environ 15 semaines de grossesse. Diagnostic prénatal précoce à environ 10 semaines de grossesse , peut être effectué par a-Gal A l' enzyme et l' analyse génétique des villosités obtenus par prélèvement des villosités chroniques.

thérapies standard

Traitement

La Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé une thérapie de remplacement d'enzyme appelée agalsidase bêta (Fabrazyme®) comme traitement pour les patients atteints de la maladie de Fabry en 2003. Fabrazyme®, qui est administré par voie intraveineuse, est une forme de l'enzyme humaine produite par recombinaison la technologie de l'ADN. Remplacement de l'enzyme manquante réduit l'accumulation de glycolipides accumulés dans les cellules, y compris les cellules du rein et d'autres organes. Double-blind, placebo-controlled phase 3 et 4 essais cliniques ont démontré l'innocuité et l'efficacité de Fabrazyme® traitement enzymatique substitutif pour la maladie de Fabry.

Fabrazyme avait été désigné médicament orphelin et a été approuvé par la FDA en vertu d'un mécanisme d'approbation accéléré ou au début. L'une des exigences de l'approbation accélérée est que le promoteur réalise une étude post-commercialisation de vérifier que les patients bénéficieront du produit, ce qui a été accompli et a rapporté en 2007.