La maladie de glycogénose type V

Glycogénose de type V

Synonymes de Glycogénose de type V

• Glycogénose de type V

• Type Glycogénose V (GSD-V)

• GSD-V

• la maladie de McArdle

• myophosphorylase Deficiency

• Muscle glycogène Phosphorylase Deficiency

Discussion générale

La maladie de glycogénose type V (GSD-V ou la maladie de McArdle) est le trouble le plus courant du squelette métabolisme glucidique musculaire et l'un des plus myopathies génétiques fréquentes (prévalence ~ 1: 100000). Douze types de maladies du stockage du glycogène ont été décrites (type 0, I-VII, IX, XI-XIII), qui résultent de défauts dans la synthèse du glycogène et la répartition principalement dans le muscle et le foie, bien que d'autres tissus peuvent également être affectées. DLG-V est provoquée par l'absence de glycogène musculaire Phosphorylase (myophosphorylase) enzyme. Bien que les symptômes commencent généralement au cours des dix premières années de vie, l'âge du diagnostic peut varier considérablement. Les symptômes caractéristiques de GSD-V sont l'intolérance, des myalgies (douleurs musculaires), la rigidité musculaire et les contractures, fatigue rapide ainsi que hyperCKemia et myoglobinurie (urine foncée, de couleur bourgogne due à la présence de myoglobine, une protéine trouvée dans le cœur et muscles). Ces symptômes sont généralement causés par l'exercice aérobie isométrique ou ininterrompue. À l'heure actuelle, il n'y a pas de remède pour GSD-V. Pour gérer GSD-V, les professionnels médicaux suggèrent que les personnes affectées d'éviter l'exercice intense et un mode de vie complètement inactif, mais ne se livrer à cohérente, l'exercice aérobique raisonnable.

Signes et symptômes

GSD-V se caractérise par l'exercice d'intolérance. Cela consiste généralement dans les crises aiguës de fatigue précoce et la raideur musculaire et contractures, en particulier au début de l'exercice, qui disparaissent habituellement si l'exercice est arrêté ou l'intensité est réduite. Les symptômes présentent habituellement dans les dix premières années de la vie, mais il y a un large éventail de l'apparition et de la gravité. Certains patients GSD-V ont des symptômes bénins, tandis qu'un autre forme progresse rapidement et apparaît peu de temps après que la personne est née. Progressivement les muscles faibles, chez certains individus, ne manifestent pas avant l'âge de soixante à soixante-dix ans.

Les muscles de patients touchés fonctionnent habituellement normalement au repos ou pendant un exercice modéré. Seulement lors de l'exercice intense font de graves crampes musculaires se produisent. L'exercice en présence des résultats sévères de la douleur dans les lésions musculaires (rhabdomyolyse) et myoglobinurie dans environ 50% des personnes touchées. La protéine de myoglobine peut également endommager les reins et conduire à développer une insuffisance rénale potentiellement mortelle si non traitée rapidement.

Une caractéristique unique de la maladie est le phénomène que l'on appelle «second souffle», dont la plupart des patients se réfère comme étant la capacité de reprendre dynamique, un grand exercice de masse, si elles prennent un peu de repos à l'apparition de la fatigue prématurée au début de l'exercice. Ce phénomène de «deuxième vent» est présent dans environ ~ 90% des personnes atteintes de GSD-V.

Une échelle de gravité a été développé pour décrire la variation des caractéristiques cliniques:

• Tapez 0 = asymptomatique ou presque asymptomatique (intolérance à l'exercice doux, mais la limitation ne fonctionne pas à une activité de la vie quotidienne).

• Type 1 = intolérance d'exercice, contractures, myalgie, et la limitation de l'exercice intense aiguë et parfois dans les activités de la vie quotidienne; aucune trace de myoglobinurie, aucune atrophie musculaire ou de faiblesse.

• Type 2 = même que 1 et aussi myoglobinurie exertional récurrente, restriction modérée dans l'exercice et la limitation dans les activités de la vie quotidienne.

• Type 3 = identique à 2 et une faiblesse musculaire aussi fixe, avec ou sans gaspillage, et des limitations sévères sur l'exercice et la plupart des activités de la vie quotidienne.

Causes

GSD-V est causée par des mutations dans le PYGM (glycogène phosphorylase, la forme musculaire) gène qui code pour l'enzyme myophosphorylase. Le PYGM gène est situé sur le chromosome 11 au 11q13.

Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Les chromosomes sont encore sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 11q13» se réfère à la bande 13 sur le bras long du chromosome 11. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et la mère d'un individu.

GSD-V est un trouble génétique autosomique récessive. troubles génétiques autosomiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse.Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Tous les individus portent 4-5 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à chaque portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.

populations touchées

GSD-V est très rare avec seulement quelques centaines de cas rapportés dans la littérature médicale. Certains chercheurs pensent qu'il est probablement sous-diagnostiquée en raison de la douceur des symptômes. Le, l'apparition précoce néonatale et des formes très d'apparition tardive sont encore plus rares. La prévalence de la GSD-V dans le Dallas-Fort Worth, TX zone a été estimée à 1: 100 000 et la prévalence en Espagne a été rapporté au 1: 170.000.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la DLG-V. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:

La maladie de Pompe (GSD-II) est une maladie génétique multisystémique rare qui se caractérise par l'absence ou l'insuffisance de l'enzyme lysosomale alpha-glucosidase (GAA). La forme infantile est caractérisée par une faiblesse musculaire sévère et le tonus musculaire anormalement diminuée (hypotonie) sans atrophie musculaire, et se manifeste habituellement dans les premiers mois de la vie. anomalies peuvent inclure l'élargissement du cœur (cardiomégalie), le foie (hépatomégalie), et / ou la langue (macroglossie). Sans traitement, l'insuffisance cardiaque progressive provoque généralement des complications potentiellement mortelles par l'âge de 12 à 18 mois. La maladie peut également présent dans l'enfance, l'adolescence ou à l'âge adulte, collectivement connu sous le nom tardive de la maladie de Pompe Pompe. Le degré d'implication d'organes peut varier selon les personnes concernées; Toutefois, faiblesse de muscle squelettique est habituellement présent avec atteinte cardiaque minimale.Les premiers symptômes de la fin de la maladie de Pompe peuvent être subtiles et peuvent passer inaperçus pendant des années. La maladie de Pompe est héritée comme un trait récessif autosomique.

La maladie de  Forbes ou de  Cori (GSD-III) est une autre maladie de stockage du glycogène avec une transmission autosomique récessive. Les symptômes sont provoqués par l'absence de l'ébranchage du glycogène (amylo-1,6- glucosidase) enzyme.Cette carence enzymatique provoque des quantités excessives de glycogène dérivés d'hydrates de carbone à se déposer dans le foie, les muscles et le cœur. Les nerfs dans le dos des jambes et sur les côtés du talon et du pied (nerfs sural) ont également tendance à accumuler des excès de glycogène. Le cœur peut être impliqué dans certains cas.

La maladie de Tarui (GSD-VII) est un autre type de maladie de stockage du glycogène avec une transmission autosomique récessive. Les symptômes de ce trouble métabolique génétique sont causées par une absence congénitale de la phosphofructokinase enzymatique dans les muscles, et une carence partielle de cette enzyme dans les cellules rouges du sang. La carence empêche la dégradation du glucose en énergie. Maladie Tarui se caractérise par des douleurs et des crampes musculaires au cours du stress musculaire, mais souvent à un degré moins sévère que dans GSD-V.

Autres diagnostics différentiels de GSD-V comprennent: la myopathie mitochondriale;myodenylate type de carence en désaminase 1 (MADD); la carnitine palmitoyl-transférase II carence; le stockage du glycogène type de maladie X (GSD-X); le stockage du glycogène type de maladie XI (GSD-XI); Phosphorylase b déficience en kinase;créatine phosphokinase sérique élevée; très longue chaîne acyl-CoA déshydrogénase (VLCADD); et la carence en protéines trifonctionnel mitochondriale (MTPD).

Diagnostic

Traditionnellement, le diagnostic a été fondé sur l'incapacité du patient à produire dulactate lors d' un test avant - bras d'exercice, le manque de glycogène musculaire phosphorylase sur biopsie musculaire (généralement de vastus lateralis ou biceps brachialmuscles), et plus récemment des études d'ADN pour rechercher des mutations dans lePYGM gène. En outre, la mesure du taux de CPK plasmatiques ainsi que la détermination du «second souffle» phénomène aide à fournir précisément un diagnostic correct. À l' heure actuelle, le diagnostic de la GSD-V est basé essentiellement sur l'analyse moléculaire de l' ADN obtenu à partir d' échantillons de sang. Ceci est une méthode peu invasive, et compte tenu de la connaissance accumulée sur la génétique de cette maladie dans des populations différentes, il peut être très ciblée. Le séquençage des gènes après amplification par PCR est la technique la plus fréquemment utilisée pour le criblage des différentes PYGM mutations.

thérapies standard

Traitement

À l'heure actuelle il n'y a pas de traitement curatif pour GSD-V, mais plusieurs approches thérapeutiques différentes ont été utilisées.

Compléments alimentaires / Médicaments

Aucun des effets bénéfiques significatifs ont été rapportés chez des patients recevant GSD-V acides aminés à chaîne ramifiée, dépôt glucagon, sodium dantrolène, le vérapamil, la vitamine B6 ou à haute dose ribose orale. Des résultats plus controversés ont été obtenus pour la supplémentation en créatine; faible supplémentation en dose (60 mg / kg / jour pendant 4 semaines) a réduit les plaintes musculaires dans cinq des neuf patients testés, mais des doses plus élevées (150 mg / kg / jour) a augmenté induit par l'exercice myalgie.

Cependant, une intervention bénéfique pour soulager les symptômes d'exercice d'intolérance et de protéger le muscle de rhabdomyolyse consiste à assurer que le glucose sanguin suffisant est constamment mis à la disposition des patients pendant la journée. Ceci peut être réalisé en adoptant un régime alimentaire avec une forte proportion (65%) des glucides complexes (comme ceux trouvés dans les légumes, les fruits, les céréales, les pâtes et le riz) et faible en matières grasses (20%). Une autre stratégie pourrait être l'ingestion de glucides simples avant de se livrer à un exercice intense (75 g de saccharose 30-40 min avant l'exercice).

interventions d'exercice

patients GSD-V adapter favorablement à l'exercice régulier, avec une augmentation significative de la VO2 pic après l'exercice aérobie supervisé. En fait, il a été démontré que les patients physiquement actifs sont beaucoup plus susceptibles d'améliorer leur évolution clinique sur une période de quatre ans par rapport à leurs pairs inactifs.

thérapies Investigational

Lecture à travers des composés

La substitution de la guanine thymine au niveau du nucléotide 148 de l'exon 1 du PYGMgène est la mutation la plus fréquente chez les personnes de race blanche. Cette variation montre une fréquence allélique supérieure à 50% dans les cohortes étudiées de patients de race blanche GSD-V. Cette mutation (p.R50X) génère un codon determinaison prématurée (PTC), ce qui conduit à un processus d'auto-protecteur connu comme non-sens décomposition médiée (NMD), ce qui élimine la majorité des transcrits d'ARN messager contenant ce type de mutation. Le fait que plusieurs composés pourraient restaurer la traduction des protéines en induisant le ribosome pour contourner un PTC (un processus connu sous le nom de lecture à travers), offre une perspective prometteuse. Cependant, un essai préliminaire avec à court terme (10 jours) de traitement de gentamicine chez les patients GSD-V avec PTC n'a pas réussi à normaliser P 31 -Mme indicateurs de carence en myophosphorylase dans le muscle. D' autres études doivent être effectuées pour vérifier davantage les effets bénéfiques potentiels de lecture grâce à un traitement des composés chez les patients GSD-V.

expression induite du cerveau et de glycogène du foie isoformes Phosphorylase dans le muscle

Le cerveau et le foie isoformes de la glycogène phosphorylase sont uniquement exprimées dans les tissus musculaires de l'utérus, du nouveau-né, et dans la régénération des fibres matures, mais pas dans la non-régénération des fibres d'âge mûr, où seule l'isoforme musculaire est exprimé. Ainsi, tout traitement pharmacologique capable de réguler positivement l'expression du foie et du cerveau isoformes de la glycogène phosphorylase dans les muscles matures peut être capable de réduire les symptômes de la maladie. En effet, le traitement des cultures primaires de muscle squelettique, dérivées du modèle de la souris McArdle avec le valproate de sodium induit l'expression de l'ARNm et la protéine Pygb, et par conséquent réduit les dépôts de glycogène observés dans ces cellules. En outre, myophosphorylase fibres positives ont été identifiées dans cinq des sept moutons traités avec ce médicament. À l'heure actuelle, un essai clinique parrainé par le University College de Londres et de l'Université de Copenhague est en cours d'élaboration:

Thérapie génique

La thérapie génique utilisant un vecteur adénovirus 5 et un sérotype adéno-associé 2 contenant des cassettes d'expression myophosphorylase a été évaluée dans le modèle ovin de GSD-V. l'application intramusculaire de deux vecteurs produit l'expression locale de myophosphorylase fonctionnelle, limitée aux alentours du site injecté. En outre, le nombre de fibres exprimant myophosphorylase diminue avec le temps, probablement en raison d'une réponse immunitaire. D'autres études de thérapie génique dans les modèles animaux McArdle doivent être effectuées pour déterminer les avantages potentiels de cette approche chez les patients GSD-V.