La maladie de Wolman
Les synonymes de la maladie de Wolman
• Acide cholestéryl Ester hydrolase carence, type Wolman
• Lysosomale Acid Lipase Deficiency, type Wolman
Subdivisions de la maladie de Wolman
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Discussion générale
La maladie de Wolman est une maladie génétique rare caractérisée par une absence totale d'une enzyme appelée lipase acide lysosomale (LIPA ou LAL). Cette enzyme est requise pour métaboliser (décomposition), certaines graisses (lipides) dans le corps.Sans l'enzyme LIPA, certaines graisses peuvent anormalement accumuler dans les tissus et organes du corps causant une variété de symptômes. la maladie de Wolman peut causer des ballonnements ou gonflement de l'estomac (distension abdominale), les vomissements et l'élargissement significatif du foie ou de la rate (hépatosplénomégalie).complications potentiellement mortelles se développent souvent au cours de la petite enfance. la maladie de Wolman est causée par des mutations du gène de la lipase acide lysosomale (LIPA). Le trouble est hérité comme un trait récessif autosomique. la maladie de Wolman est l'expression la plus grave de la carence LIPA. Les formes bénignes de la maladie sont connus comme la carence de stockage des esters de cholestérol (voir la section des troubles connexes de ce rapport). la maladie de Wolman appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles du stockage lysosomal. Les lysosomes sont des particules liées dans les membranes dans les cellules qui décomposent certaines graisses et des glucides. Les enzymes lysosomales défectueuses associées à la maladie de Wolman conduit à l'accumulation de certaines substances grasses (mucolipids) et certains glucides complexes (mucopolysaccharides) dans les cellules de nombreux tissus du corps.
Signes et symptômes
Les symptômes de la maladie de Wolman deviennent généralement apparents peu après la naissance, le plus souvent au cours des premières semaines de vie. Les nourrissons atteints peuvent développer des ballonnements ou gonflement de l'estomac (distension abdominale) et peut avoir l'élargissement significatif du foie et de la rate (hépatosplénomégalie). La cicatrisation (fibrose) du foie peut également se produire. Dans certains cas, le fluide peut s'accumuler dans la cavité abdominale (ascite).
Les nourrissons atteints de la maladie de Wolman présentent des anomalies digestives graves, y compris la malabsorption, une condition dans laquelle les intestins ne parviennent pas à absorber les nutriments et de calories sous forme de nourriture.La malabsorption associée à la maladie de Wolman provoque des vomissements persistants et souvent énergique, diarrhée fréquente, nauséabond, selles grasses (stéatorrhée) et la malnutrition. En raison de ces complications digestives, les nourrissons touchés échouent habituellement à croître et à gagner du poids au taux prévu pour leur âge et le sexe (retard de croissance).
L'élargissement du foie et de la rate et la saillie de l'abdomen peut causer une hernie ombilicale, une condition dans laquelle le contenu de l'estomac peut pousser à travers une ouverture ou une déchirure anormale dans la paroi abdominale près du nombril.D'autres symptômes peuvent également se produire dans la maladie de Wolman, y compris le jaunissement de la peau, des muqueuses et du blanc des yeux (jaunisse), une faible fièvre persistante, et un faible tonus musculaire (hypotonie). Les nourrissons peuvent présenter des retards dans le développement des habiletés motrices.
Une découverte distincte associée à la maladie de Wolman est le durcissement du tissu de la glande surrénale due à l'accumulation de calcium (calcification). Les glandes surrénales sont situées au-dessus des reins et produisent deux hormones appelées adrénaline et la noradrénaline. D'autres hormones produites par les glandes surrénales aident à réguler l'équilibre hydro-électrolytique dans le corps. Calcification des glandes surrénales ne sont pas détectables par examen physique, mais il peut être vu à l'étude de radiographie. La calcification peut empêcher les glandes surrénales de produire assez d'hormones essentielles et peut affecter le métabolisme, la pression sanguine, le système immunitaire et d'autres processus vitaux du corps.
Les nourrissons atteints de la maladie de Wolman peuvent éprouver la perte des compétences acquises antérieurement nécessaires à la coordination des muscles et les habiletés motrices (régression psychomotrice). Les symptômes de la maladie Wolman souvent se détériore progressivement pour aboutir finalement à des complications potentiellement mortelles pendant la petite enfance, y compris des niveaux extrêmement faibles de circulation des globules rouges (anémie sévère), le foie (hépatique) dysfonctionnement ou de l'échec, et le gaspillage physique loin et faiblesse grave souvent associée à les maladies chroniques et marqué par la perte de poids et la perte de masse musculaire (cachexie ou inanition).
Causes
La maladie de Wolman est causée par une mutation du gène de la lipase acide lysosomale (LIPA). Elle est héritée comme un trait récessif autosomique. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène LIPA est situé sur le long bras (q) du chromosome 10 (10q24-q25). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Les chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 11p13» se réfère à la bande 13 sur le bras court du chromosome 11. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène de LIPA contient des instructions pour la production de l'acide lipase enzyme lysosomale. Cette enzyme est essentielle pour décomposer (métaboliser) certaines graisses dans le corps, en particulier le taux de cholestérol (esters spécifiquement cholestéryle) et à un degré moindre, triglycérides. Sans des niveaux appropriés de cette enzyme, ces graisses accumulent anormalement dans et dommages divers tissus et organes du corps. Les mutations du résultat du gène LIPA en l'absence de production de l'enzyme LIPA ou la production d'une forme inactive de l'enzyme défectueuse LIPA.
populations touchées
La maladie de Wolman est une maladie extrêmement rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Plus de 50 cas ont été rapportés dans la littérature médicale.Cependant, les cas peuvent aller non diagnostiqués ou mal diagnostiqués ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de la maladie dans la population générale. la maladie de Wolman est nommé d'après l'un des médecins qui a d'abord identifié le désordre dans la littérature médicale en 1956.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la maladie de Wolman. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
La maladie de stockage des esters du cholestérol (CEDD) est une maladie génétique rare caractérisée par une carence ou de l'inactivité d'une enzyme appelée lipase acide lysosomale (LIPA). Cette enzyme est requise pour métaboliser (décomposition), certaines graisses (lipides) dans le corps. L'insuffisance de l'enzyme LIPA provoque ces graisses d'accumuler anormalement dans les tissus et organes du corps causant potentiellement une variété de symptômes. Les symptômes de la CEDD peuvent varier considérablement en fonction de la quantité d'activité enzymatique résiduelle reste. La principale conclusion (et parfois le seul signe clinique) est un foie anormalement élargie (hépatomégalie). Certaines personnes ne peuvent pas être diagnostiqués avec le CESD jusqu'à l'âge adulte. CEDD est causée par des mutations différentes du [gène lipase acide lysosomale de (LIPA)] même gène qui cause la maladie de Wolman. CEDD est hérité comme un trait récessif autosomique.
La maladie de Niemann-Pick (NPD) est un groupe de maladies héréditaires rares du métabolisme des graisses. Au moins cinq types de maladie de Niemann-Pick ont été identifiés (types de DNP A, B, C, D et E). Les symptômes de types A et B se produisent en raison d'une déficience de la sphingomyélinase acide enzymatique (ASM), qui est nécessaire pour briser la sphingomyéline, une substance grasse se trouve principalement dans le cerveau et le système nerveux. Cette carence se traduit par une accumulation anormale de quantités excessives de sphingomyéline dans de nombreux organes du corps tels que le foie, la rate et le cerveau. Les symptômes de type C se produisent en raison d'une altération de la traite de grandes molécules dans les cellules, ce qui conduit à l'accumulation de quantités excessives de cholestérol et d'autres lipides (glycosphingolipides) de tissus dans le corps. Le défaut métabolique dans le type C peut conduire à une réduction de l'activité secondaire de l'ASM dans certaines cellules. Les symptômes communs à tous les types de la maladie de Niemann-Pick comprennent coloration jaune de la peau, les yeux et / ou les muqueuses (jaunisse), perte progressive de la motricité, des difficultés d'alimentation, troubles d'apprentissage, et un foie anormalement élargie et / ou de la rate ( hépatosplénomégalie). Les différents types de la maladie de Niemann-Pick sont hérités comme les traits autosomiques récessives.
Le syndrome de Chanarin Dorfman est une maladie génétique rare de la graisse (lipides) métabolisme. Elle est caractérisée par la peau écailleuse (ichtyose), la dégénérescence des muscles (myopathie), et les globules blancs anormaux avec de petits espaces (vacuoles) remplis de graisse (lipides). D'autres symptômes peuvent se produire, y compris la perte d'audition, des anomalies de la vision, une hypertrophie du foie (hépatomégalie) et une condition dans laquelle la graisse accumule dans le foie (stéatose du foie ou «gras» du foie). Le déclin cognitif peut se produire dans certains cas. syndrome Chanarin Dorfman est hérité comme un trait récessif autosomique.
Il existe plusieurs types de troubles du métabolisme secondaire dans lequel l'accumulation de certaines graisses (triglycérides) dans le corps. Ces troubles comprennent la galactosémie, l'intolérance au fructose, et les troubles spécifiques du métabolisme des acides aminés.
Diagnostic
Un diagnostic de la maladie de Wolman peut être suspectée chez les nouveau-nés sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques tels que le foie anormalement élargie et des problèmes gastro-intestinaux. Un diagnostic peut être confirmé par une évaluation clinique approfondie, une histoire détaillée du patient (y compris les antécédents familiaux) et des tests spécialisés qui révèlent l'absence ou une activité déficiente de l'enzyme lysosomale acide lipase (LIPA) dans certaines cellules et les tissus du corps.
Diagnostic avant la naissance (prénatalement) est possible par prélèvement de villosités choriales (CVS) ou amniocentèse. Au cours de CVS, des échantillons de tissus foetaux sont éliminés et les tests enzymatiques (essais) sont effectuées sur des cellules en culture de tissus (fibroblastes) et / ou de globules blancs (leucocytes). Au cours de l'amniocentèse, un échantillon de liquide qui entoure le fœtus en développement est retirée et étudiée.
thérapies standard
Traitement
En Décembre 2015, la US Food and Drug Administration (FDA) a approuvé Kanuma(sebelipase alfa) comme le premier traitement pour les personnes atteintes de la lipase acide lysosomale (LAL) carence.
Un autre traitement est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Une bonne nutrition peut être maintenue par voie intraveineuse. Si les glandes surrénales ne fonctionnent pas correctement, les médicaments peuvent être utilisés pour compléter les hormones normalement produites par ces glandes.
Une approche d'équipe pour les personnes ayant une maladie Wolman peut être nécessaire et peut inclure un soutien social spécial et d'autres services médicaux. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.
thérapies Investigational
Dans la littérature médicale, quelques enfants atteints de la maladie de Wolman ont été traités avec transplantation de cellules hématopoïétiques souches (HSCT). Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules spécialisées trouvées dans la moelle osseuse (la matière molle et spongieuse trouvée dans les os longs). Ces cellules souches hématopoïétiques croissent et développent finalement dans l'un des trois types principaux de cells- de sang de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes. Une greffe est faite pour remplacer la moelle osseuse (et par conséquent l'ensemble du système du sang) d'un individu affecté à la moelle d'une personne qui ne dispose pas d'un trouble particulier. Les cellules saines produites par la nouvelle moelle contiennent des niveaux suffisants de la lipase acide lysosomale nécessaire pour le cholestérol et les triglycérides ventilation. Les personnes atteintes de la maladie de Wolman traités avec souches hématopoïétiques transplantation de cellules ont montré une amélioration spectaculaire des symptômes et la prévention des complications supplémentaires telles que l'insuffisance hépatique existantes. Les chercheurs estiment que le diagnostic précoce et le traitement rapide avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques augmente les chances de préserver la fonction hépatique et de prévenir le déclin cognitif. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et de l'efficacité de cette thérapie potentielle pour les nourrissons atteints de la maladie de Wolman. Hématopoïétiques transplantation de cellules souches ne sont pas sans inconvénients. La procédure est coûteuse et comporte le risque de complications graves, y compris la maladie du greffon contre l'hôte et d'autres à long terme et les effets tardifs.
Des chercheurs ont étudié la thérapie de remplacement enzymatique pour la maladie lysosomale tels que la maladie de Wolman. la thérapie de remplacement enzymatique consiste à remplacer une enzyme manquante chez les personnes qui sont déficients ou manquent de l'enzyme en question. Des versions synthétiques d'enzymes manquantes ont été développés et utilisés pour traiter les personnes atteintes de certaines maladies lysosomales, y compris le syndrome de Hurler, le syndrome de Fabry et de la maladie de Gaucher.
La thérapie génique est également à l'étude comme une autre approche possible de la thérapie pour certains troubles de stockage lysosomale. Dans la thérapie génique, le gène défectueux présent chez un patient, est remplacé par un gène normal pour permettre la production d'enzyme active et d'empêcher le développement et la progression de la maladie en question. Compte tenu du transfert permanent du gène normal, qui est capable de produire une enzyme active sur tous les sites de la maladie, cette forme de thérapie est théoriquement le plus susceptible de conduire à un «remède». Cependant, à ce moment, il y a beaucoup de difficultés techniques à résoudre avant la thérapie génique peut réussir.
