Le déficit en N-acétylglutamate synthase NAGS

N-Acetylglutamate synthétase carence

Synonymes de N-Acetylglutamate synthétase carence

• hyperammoniémie due à N-Acétylglutamate déficit synthétase

• déficit NAGS

Discussion générale

Résumé

Le déficit en N-acétylglutamate synthase NAGS est une maladie génétique rare caractérisée par l'absence totale ou partielle de l'enzyme synthétase N-Acétylglutamate (NAGS). NAGS est l'un des six enzymes qui jouent un rôle dans la décomposition et l'élimination de l'azote dans le corps, un processus connu sous le cycle de l'urée. L'absence des résultats enzymatiques NAGS une accumulation excessive d'azote sous forme d'ammoniac dans le sang (hyperammoniémie).l'ammoniac en excès, ce qui est une neurotoxine, se déplace vers le système nerveux central par le sang, ce qui entraîne les symptômes et les signes physiques de déficit en NAGS. Les symptômes comprennent des vomissements, refus de manger, de la léthargie progressive, et le coma. déficit en NAGS est hérité comme un trait récessif autosomique.

introduction

Les troubles du cycle de l'urée sont un groupe de maladies rares affectant le cycle de l'urée, une série de processus biochimiques dans lesquelles l'azote est converti en urée et enlevé du corps par l'urine. L'azote est un produit de déchet du métabolisme des protéines. Le défaut de briser les résultats d'azote dans l'accumulation anormale de l'azote, sous la forme d'ammoniac, dans le sang.

Signes et symptômes

carence en NAGS peut être associée à une absence totale ou partielle de l'enzyme NAGS.Absence totale des résultats de l'enzyme NAGS sous la forme grave de la maladie, dont les symptômes se produisent peu de temps après la naissance (période néonatale). Absence partielle des résultats de l'enzyme NAGS dans une forme bénigne de la maladie qui survient plus tard au cours de l'enfance ou l'enfance ou l'âge adulte, même dans certains cas. Les symptômes spécifiques peuvent varier d'une personne à l'autre.

Les symptômes de carence NAGS sont provoqués par l'accumulation d'ammoniac dans le sang. Dans les cas les plus graves, les symptômes d'une carence NAGS se produisent dans les 24-72 heures après la naissance. Les nourrissons atteints peuvent présenter le refus de manger et de mauvaises habitudes alimentaires, la léthargie progressive, vomissements récurrents, la diarrhée, l'irritabilité et un foie anormalement élargie (hépatomégalie). Plus de complications graves peuvent aussi se développer, y compris des convulsions, confusion, détresse respiratoire, et l'accumulation anormale de liquide dans le cerveau (œdème cérébral).

Dans certains cas, les symptômes d'une carence en NAGS peuvent évoluer vers le coma en raison des niveaux élevés d'ammoniac dans le sang (coma hyperammonemic).Dans de tels cas, la maladie peut potentiellement entraîner des anomalies neurologiques, y compris des retards de développement, des troubles d'apprentissage et la déficience intellectuelle. La gravité de ces anomalies neurologiques est plus grande chez les nourrissons qui sont dans le coma hyperammonemic pendant plus de trois jours. Non traitée, la maladie entraîne des complications potentiellement mortelles.

Certaines personnes présentant un déficit en NAGS ne peuvent pas présenter des symptômes plus tard pendant l'enfance ou l'enfance ou même l'âge adulte en raison d'un déficit partiel de l'enzyme NAGS. Les symptômes peuvent inclure des problèmes de croissance et de gain de poids au taux attendu (retard de croissance), une mauvaise croissance, l'évitement des protéines de l'alimentation, l'incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie), une léthargie, des vomissements et / ou diminution du tonus musculaire (hypotonie ). Les nourrissons et les enfants atteints de la forme bénigne de la carence NAGS peuvent encore éprouver le coma hyperammonemic et des complications potentiellement mortelles.

Causes

Déficit en NAGS est une maladie génétique autosomique récessive causée par desmutations du gène NAGS. Des mutations dans les NAGS résultats de gènes dans un déficit de l'enzyme N-Acétylglutamate synthétase. Les symptômes d' une carence en NAGS se développent en raison de l'absence de cette enzyme qui est nécessaire pour briser l' azote dans le corps. Le défaut de briser correctement vers le bas azote conduit à l'accumulation anormale de l' azote, sous la forme d'ammoniac, dans le sang (hyperammoniémie). Plus précisément, l'enzyme NAGS est un activateur d' une autre enzyme du cycle de l' urée connu sous carbamylphosphate synthétase (CPS).

Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne hérite d'un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois passer le gène modifié et ont un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.

populations touchées

La carence en NAGS est une maladie rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Dans la plupart des cas, l'apparition des symptômes se produit à, ou peu après, à la naissance. La fréquence estimée des troubles du cycle de l'urée est collectivement un dans 30.000 naissances. Toutefois, en raison des troubles du cycle de l'urée comme déficit NAGS passent souvent inaperçus, ces troubles sont sous-diagnostiqués, ce qui rend difficile de déterminer la véritable fréquence des troubles du cycle de l'urée dans la population générale.

Troubles en relation 

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la carence en NAGS. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:

Les troubles du cycle de l'urée sont un groupe de maladies rares affectant le cycle de l'urée, une série de processus biochimiques dans lesquelles l'azote est converti en urée et enlevé du corps par l'urine. L'azote est un produit de déchet du métabolisme des protéines. Les symptômes de tous les troubles du cycle de l'urée varient en sévérité et résultent de l'accumulation excessive d'ammoniac dans le sang et les tissus du corps (hyperammoniémie). Les symptômes communs incluent le manque d'appétit, des vomissements, de la somnolence, des convulsions et / ou coma. Le foie peut être anormalement élargie (hépatomégalie) dans certains cas. Dans les cas graves, des complications potentiellement mortelles peuvent en résulter. En plus de déficit en NAGS, les autres troubles du cycle de l'urée sont: déficit en argininosuccinate synthétase (de citrullinémie); argininosuccinase carence lyase d'acide; ornithine transcarbamylase (OTC) carence; déficit arginase et la carence carbamylphosphate synthétase (CPS). (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom spécifique de trouble que vos termes de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le syndrome de Reye est un trouble de l'enfance rare caractérisée par une insuffisance hépatique, la fonction cérébrale anormale (encéphalopathie), des niveaux anormalement bas de glucose (hypoglycémie), et des niveaux élevés d'ammoniac dans le sang. Ce trouble résulte habituellement d'une infection virale. Elle peut être déclenchée par l'utilisation de l'aspirine chez les enfants se rétablissent de la varicelle ou la grippe. Irrégularités des enzymes du cycle de l'urée sont pensés pour jouer un rôle dans le développement du syndrome de Reye. Les symptômes incluent le vomissement, la diarrhée, une respiration rapide, l'irritabilité, la fatigue et les changements de comportement. Les symptômes neurologiques peuvent être mortelles et inclure des convulsions, stupeur et coma. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Reye" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

acidemias organiques sont un groupe rare de maladies métaboliques héréditaires caractérisées par une carence de certaines enzymes qui sont nécessaires pour décomposer (métaboliser) chimiques "blocs de construction" (acides aminés) de certaines protéines. Le défaut de décomposer les acides aminés entraîne l'accumulation excessive d'acides dans le sang. Les symptômes peuvent inclure ton anormalement diminuée musculaire (hypotonie), une mauvaise alimentation, des vomissements, de la léthargie et des convulsions. Si non traitée, des acides organiques peuvent aller jusqu'au coma et des complications potentiellement mortelles. Ces maladies sont d'origine génétique et influent sur le cycle de l'urée en tant que phénomène secondaire.

Diagnostic

Un diagnostic de NAGS carence (ou tout trouble du cycle de l'urée) doit être considérée dans un nouveau-né qui a une maladie non diagnostiquée caractérisée par des vomissements, léthargie progressive, et l'irritabilité.

Un diagnostic de la déficience NAGS peut être faite à la suite d'un patient détaillé / antécédents familiaux, l'identification des résultats caractéristiques, et une variété de tests spécialisés. Des tests sanguins peuvent révéler des quantités excessives d'ammoniac dans le sang, la constatation caractéristique des cycles d'urée troubles.Toutefois, les concentrations élevées d'ammoniac dans le sang peut caractériser d'autres troubles tels que les acides organiques, l'acidose lactique congénitale et les troubles de l'oxydation des acides gras. cycles d'urée troubles peuvent être différenciés de ces troubles par l'examen d'urine pour des niveaux élevés d'acides organiques ou anormales. Dans les troubles du cycle de l'urée, des acides organiques urinaires sont normaux.

Un diagnostic de la déficience NAGS peut être confirmée par des tests de génétique moléculaire qui révèle une mutation du NAGS gène qui caractérise ce trouble.

thérapies standard

Traitement

Le traitement d'une personne ayant une déficience en NAGS peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, neurologues, généticiens, diététiciens et les médecins qui sont familiers avec les troubles métaboliques peuvent avoir besoin de travailler ensemble pour assurer une approche globale au traitement.Au travail, la langue de la parole, et les thérapeutes physiques peuvent être nécessaires pour traiter les enfants ayant une déficience intellectuelle.

Le traitement de la carence en NAGS vise à empêcher l'ammoniac excessive de se former ou de retirer l'ammoniac excessive lors d'un épisode hyperammonemic. La thérapie à long terme pour le déficit en NAGS avait combiné les restrictions alimentaires et la stimulation de méthodes alternatives de conversion et excréter azote de l'organisme (thérapie de remplacement des voies).

En 2010, la Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé l'utilisation de Carbaglu® (carbamylglutamate) comprimés pour réduire les niveaux d'ammoniac dans le sang chez les patients présentant un déficit en NAGS. Carbaglu est fabriqué par Orphan Europe. Certaines personnes qui prennent l'acide carbamylglutamic peuvent encore avoir besoin de suivre les restrictions alimentaires et de recevoir l'arginine supplémentaire.

Les restrictions alimentaires chez les personnes présentant un déficit en NAGS visent à limiter la quantité de l'apport en protéines pour éviter le développement de l'ammoniac en excès. Cependant, suffisamment de protéines doit être pris en charge par un enfant affecté pour assurer une bonne croissance. Les nourrissons atteints d'un déficit en NAGS sont placés une protéine faible, le régime alimentaire riche en calories complété par les acides aminés essentiels. Une combinaison d'une protéine naturelle de haute valeur biologique tel que le lait maternel ou de la formule de lait de vache, une formule d'acides aminés essentiels (et un supplément de calories, sans protéines est souvent utilisée. Celles-ci sont fabriqués par une variété de sociétés spécialisées ou des fabricants de préparations pour nourrissons et leur l'utilisation doit être supervisé par un diététicien métabolique formé.

Le phénylacétate médicaments scavenger d'azote de sodium et le benzoate de sodium fournissent une voie alternative pour éliminer l'excès d'azote. formes intraveineuses de ces médicaments sont disponibles (Ammonul). Phenylbutyrate (poly-bromé) une forme orale de phénylacétate a une odeur moins offensive et est disponible. Ravicti est une forme de phénylbutyrate qui est moins irritant pour la voie gastro-intestinale.Ces médicaments sont souvent administrés par l'intermédiaire d'un tube qui est placé dans l'estomac à travers la paroi abdominale (tube de gastrostomie) ou un tube étroit qui arrive dans l'estomac par le nez (tube nasogastrique) chez les jeunes enfants.

Un traitement rapide est nécessaire lorsque les individus ont des niveaux d'ammoniac extrêmement élevés (épisode de hyperammonemic sévère). L'avènement de la thérapie Carbaglu a réduit la vulnérabilité à ces épisodes. Un traitement rapide peut éviter le coma hyperammonemic et les symptômes neurologiques associés.Cependant, dans certains cas, en particulier ceux qui ont une carence complète de l'enzyme, le traitement rapide ne peut pas empêcher des épisodes récurrents de hyperammoniémie et le potentiel de développement de complications graves.

Le traitement agressif est nécessaire dans les épisodes hyperammonemic qui ont progressé à des vomissements et une augmentation de la léthargie. Les personnes concernées peuvent être hospitalisés et les protéines peuvent être complètement éliminés de l'alimentation pendant 24 heures. Les personnes touchées peuvent également recevoir un traitement par l'administration intraveineuse de l'arginine et une combinaison de benzoate de sodium et phénylacétate de sodium (Ammonul. calories non protéiques peuvent également être fournis sous forme de glucose. Carbaglu devraient être poursuivis ou donnés, si le patient est pas déjà sur elle.

Dans le passé, chez les individus, où il n'y avait pas d'amélioration ou lorsque le coma hyperammonemic développé, l'élimination des déchets en filtrant le sang d'un individu affecté par une machine (hémodialyse) peut avoir été nécessaire. Cependant, l'hémodialyse peut être moins souvent nécessaire ou non nécessaire à tous les individus sur la thérapie Carbaglu. Hémodialyse est également utilisé pour traiter les nourrissons, les enfants et les adultes qui sont d'abord diagnostiqués avec déficit en NAGS pendant le coma hyperammonemic.

Soins préventifs

Après le diagnostic de la déficience NAGS tous les efforts devraient être faits pour prendre et administrer Carbaglu. Des mesures peuvent être prises pour anticiper l'apparition d'un épisode hyperammonemic. Les personnes concernées devraient recevoir des tests sanguins périodiques pour déterminer les niveaux d'ammoniac dans le sang. En outre, des taux élevés d'un acide aminé (glutamine) dans le sang précèdent souvent le développement de l' hyperammoniémie par des jours ou des semaines. Les personnes concernées devraient recevoir des tests périodiques pour mesurer la quantité d'acides aminés tels que la glutamine dans le sang. La détection de niveaux élevés d'ammoniaque ou la glutamine peut permettre un traitement avant que lessymptômes cliniques.

Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes ayant une déficience en NAGS et de leurs familles.