Le syndrome de Conradi-Hünermann
Les synonymes du syndrome de Conradi-Hünermann
• CDPXD2
• chondrodysplasie punctata, lié à l'X dominante
• syndrome de Conradi-Hünermann-Happle
• syndrome Happle
Discussion générale
Le syndrome de Conradi-Hünermann est une maladie génétique rare caractérisée par des malformations du squelette, des anomalies de la peau, des cataractes et une petite taille.Les symptômes spécifiques et la gravité de la maladie peut varier considérablement d'un individu à l'autre. syndrome Conradi-Hünermann est classé comme une forme de chondrodysplasie punctata, un groupe de troubles caractérisés par la formation de petites taches durcies de calcium sur la "portion croissante" ou les têtes des os longs (épiphyses pointillées) ou à l'intérieur d'autres régions du cartilage dans le corps.syndrome de Conradi-Hünermann est souvent associée à un raccourcissement disproportionné et asymétrique des os longs, en particulier ceux des bras supérieurs (humérus) et les os de la cuisse (de fémurs), la courbure de la colonne vertébrale et légère à un déficit de croissance modérée, ce qui entraîne une petite taille. Beaucoup de personnes touchées ont aussi un front proéminent; régions particulièrement aplaties midfacial (hypoplasie de midfacial), avec un pont bas nasal; perte de transparence des lentilles des yeux (cataracte); cuir chevelu clairsemée, grossière; et / ou épaississement anormal, sécheresse et desquamation de la peau. Le syndrome de Conradi-Hünermann est hérité comme un trait dominant lié à l'X qui se produit presque exclusivement chez les femelles.
Signes et symptômes
Les symptômes, la progression et la gravité du syndrome Conradi-Hünermann peuvent varier considérablement, même parmi les membres de la même famille. Le trouble peut entraîner des complications graves à la naissance ou être si doux que les individus ne peuvent pas être identifiés jusqu'à l'âge adulte (habituellement après avoir un enfant atteint). Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global. Les symptômes classiques du syndrome de Conradi-Hünermann impliqués le squelette, la peau et les yeux. Intelligence est habituellement affectée.
Les nourrissons affectés peuvent ne pas se développer et de gagner du poids au taux prévu pour l'âge et le sexe (retard de croissance). Les déficiences de croissance peuvent finalement conduire à une hauteur adulte finale qui est inférieur à la normale (petite taille). Certains nourrissons touchés sont enclins à développer des infections répétées.
Pendant la petite enfance, les personnes atteintes du syndrome de Conradi-Hünermann ont de petites taches durcies de calcium sur la «portion croissante» ou têtes des os longs (les épiphyses pointillées), ainsi que d'autres régions du squelette cartilagineux.Cartilage est un type résistant et élastique du tissu conjonctif qui fournit coussin et de la structure dans le corps. Lorsque le squelette commence à se développer, il est constitué principalement du cartilage, qui est progressivement remplacé par de l'os. Le développement de ces taches calcifiées anormales peut également être connu sous le nom chondrodysplasie punctata. Chez les nourrissons atteints du syndrome de Conradi-Hünermann, calcifications punctiformes peuvent se développer tout au long de la colonne vertébrale, le bassin, les extrémités avant des nervures (des cartilages costaux), le sternum, les omoplates, les clavicules, et, dans de rares cas, le larynx.Chondrodysplasie punctata tend à résoudre seul dans les premières années de la vie.
Les personnes atteintes du syndrome de Conradi-Hünermann ont généralement des anomalies musculo-squelettiques supplémentaires. Ces caractéristiques comprennent généralement un raccourcissement asymétrique des os longs des membres, en particulier ceux des bras supérieurs (humérus) et les os de la cuisse (les fémurs), provoquant une longueur disproportionnée des bras et des jambes avec un côté généralement plus touchés que les autres. Les personnes touchées ont aussi souvent de côté anormales et, dans certains cas, la courbure de la colonne vertébrale (scoliose ou cyphoscoliose)-avant-arrière. La raideur anormale des articulations ou des articulations qui sont fixés ou verrouillés dans une position courbée (contractures en flexion) peuvent également se produire. Dans certains cas, des anomalies musculo-squelettiques supplémentaires ont également été signalés, y compris malformation des hanches (dysplasie de la hanche), sangle des doigts (syndactylie) et / ou les doigts supplémentaires (polydactylie), les défauts de la colonne vertébrale, et les déformations dans lesquelles les pieds sont anormalement tordu hors de forme ou de position (pieds plissée).
Certaines personnes atteintes du syndrome de Conradi-Hünermann peuvent avoir une opacification des lentilles oculaires (cataracte). Les cataractes peuvent être présentes à la naissance (congénitale) ou peuvent se développer pendant la petite enfance. Les cataractes peuvent affecter un ou les deux yeux. Les cataractes peuvent provoquer une vision floue ou diminué la clarté de la vision. Dans de rares cas, oculaires (oculaires) anomalies supplémentaires incluent anormalement petits yeux (microphtalmie), anormalement petites cornées (microcornée), de la paupière vers le bas-obliquement plis (fentes palpébrales), des mouvements involontaires des yeux rapides (nystagmus), et la dégénérescence du nerf principal qui transmet les impulsions nerveuses de la rétine au cerveau (atrophie optique). Dans certains cas, des anomalies oculaires peuvent réduire considérablement la vision.
Les traits du visage distinctifs supplémentaires peuvent se produire dans certains cas, y compris un front anormalement important (de bosses frontales), aplati pommettes (hypoplasie malaire), un pont aplati du nez, les narines retroussées (de nares antéversées) et malformés (dysplasiques) oreilles. La perte auditive a été rapportée dans certains cas.
Dans la période néonatale, de nombreux enfants atteints ont aussi une rougeur (érythème) et un épaississement inhabituel, sécheresse et desquamation de la peau (ichtyosiforme érythrodermie) répartis dans un linéaire, modèle tâché sur le corps. Bien que l'éruption disparaisse généralement pendant la petite enfance, les enfants plus âgés peuvent ensuite développer une inflammation et une atrophie (atrophie) des follicules (d’atrophodermie folliculaire), ce qui provoque des pores à apparaître exceptionnellement grand. Dans certains cas, les zones affectées de la peau peuvent être plus sombre ou plus claire que les zones environnants (hyper- et hypopigmentation). Des plaques de perte de cheveux et des cicatrices peuvent se développer sur le cuir chevelu (alopécie cicatricielle). Les cheveux du cuir chevelu clairsemée peut également être exceptionnellement grossier et lusterless.
Dans certains cas, des anomalies supplémentaires ont également été signalés en association avec le syndrome de Conradi-Hünermann. Ces caractéristiques ont inclus des calcifications anormales et le rétrécissement potentiel (sténose) de la trachée (trachée) et / ou du larynx, qui relie la gorge et la trachée; un col inhabituellement court;anomalies des ongles; diverses malformations structurelles du coeur (malformations cardiaques congénitales); et / ou d'autres signes physiques.
Causes
Le syndrome de Conradi-Hünermann est causé par des mutations de la protéine (RASE) gène emopamil contraignant. Dans de nombreux cas, cette mutation se produit au hasard, sans raison apparente (ie, nouvelle mutation). La mutation du gène est hérité comme un trait dominant lié à l'X. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles dominants liés à l'X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, alors que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Chez les femelles, certains traits de la maladie sur le chromosome X peuvent dans certains cas être "masqués" par le gène normal sur l'autre chromosome X (aléatoire inactivation du chromosome X). Cependant, depuis les hommes ont un seul chromosome X, si elles héritent d'un gène d'une maladie présente sur le X, il est plus susceptible d'être pleinement exprimé. Selon les chercheurs, chez les hommes qui héritent d'un gène de la maladie pour une maladie dominante liée à l'X (hémizygotes), on soupçonne que la pleine expression de la maladie peut être associée à la perte de la vie avant la naissance. Dans de rares cas, les hommes ont été rapportés avec le syndrome de Conradi-Hünermann, très probablement une mutation postzygotique (acquise au cours de la vie embryonnaire et non héritée des parents) ou chez les individus avec un maquillage XXY chromosomique anormale. Les hommes ayant un gène de la maladie pour une maladie liée à l'X transmettent le gène à leurs filles, mais pas à leurs fils. Les femmes avec une copie du gène de la maladie ont un risque de transmettre le gène à leurs filles et leurs fils de 50 pour cent.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène RASE est situé sur le bras court (p) du chromosome X (Xp11.23-p11.22). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome Xp11.23-p11.22» fait référence aux bandes 11.23-11.22 sur le bras court du chromosome X. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène RASE crée une protéine appelée protéine emopamil liaison. Des mutations du gène entraînent RASE des niveaux déficients de copies fonctionnelles de cette protéine.les fonctions des protéines se liant Emopamil comme une enzyme stérol-8-isomérase et joue un rôle dans la biosynthèse du cholestérol. La biosynthèse est la construction ou la transformation de composés chimiques complexes à partir de substances simples dans le corps. Le tableau clinique du syndrome de Conradi-Hünermann est considéré comme étant lié à l'accumulation de composés précurseurs du cholestérol (stérols) qui sont toxiques.
Dans certains cas de syndrome de Conradi-Hünermann, où il n'y a pas d'antécédents familiaux apparente, la maladie peut se produire en raison de mosaïcisme gonadique.Ces cas incluent rares cas où plus d'un enfant de parents apparemment indemnes ont la maladie. Dans mosaïcisme gonadique, certaines des cellules reproductrices (cellules germinales) d'un parent peut porter la mutation du gène tandis que d'autres contiennent une lignée cellulaire normale («mosaïcisme"). En conséquence, un ou plusieurs des enfants du parent peut hériter de la mutation du gène, conduisant potentiellement à la manifestation de la maladie, tandis que le parent peut avoir aucun symptôme apparent (porteurs asymptomatiques). Le mosaïcisme gonadique peut être suspectée lorsque les parents apparemment non affectées ont plus d'un enfant avec la même anomalie génétique. Au sein des familles, il y a des variations dans la sévérité du tableau clinique entre les femelles touchées, et cela est en grande partie secondaire à des différences dans X-inactivation.
Populations touchées
Le syndrome de Conradi-Hünermann est une maladie rare qui affecte presque exclusivement les femmes. L'incidence exacte de la maladie dans la population générale est inconnue, bien que l'on estimation le place à 1 à 100.000 personnes. Le trouble est souvent apparent à la naissance (congénitale), mais certaines personnes avec des cas bénins ne peuvent être indentified jusqu'à l'âge adulte.
La chondrodysplasie punctata a été décrite pour la première dans la littérature médicale par les Drs. Conradi et Hünermann en 1931. Bien que le terme Conradi-Hünermann était autrefois utilisé pour décrire punctata chondrodysplasie en général, les noms de terme est spécifiquement utilisé pour désigner punctata chondrodysplasie dominante liée à l'X, qui, comme décrit en détail dans la littérature médicale par Happle dans les années 1970.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome Conradi-Hünermann. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Rhizomélique chondrodysplasie punctata (RCDP) spectre sont un groupe de maladies rares qui sont également classés comme des troubles de la biogenèse des peroxysomes.RCDP se caractérise par un raccourcissement bilatérale et symétrique de l'os long supérieur du bras (humérus) et les jambes (fémur), une condition connue sous le nom rhizomelia. D'autres résultats comprennent les traits du visage distinctifs, la formation de petites taches durcies de calcium (stippling) sur le bouchon du genou (rotule) et les os longs des bras et des jambes (chondrodysplasie punctata), les cataractes qui sont présents à la naissance ou peu après, profondes déficit de croissance après la naissance, un retard mental, et des convulsions. RCDP provoque des complications potentiellement mortelles au cours de la première décennie de la vie et dans certains cas au cours de la période néonatale (néonatale). Les formes bénignes de RCDP ont été identifiés dans ce qui a affecté les individus ont des déficits moins graves mentale et un retard de croissance et souvent pas rhizomelia. Beaucoup de ces troubles sont causés par des mutations dans le gène PEX7 et sont hérités comme un trait récessif autosomique.
La chondrodysplasie punctata, récessif lié à l'X, est une forme de chondrodysplasie punctata caractérisée par anormale, symétrique, dotlike (punctate) calcifications dans les extrémités en croissance de certains os longs (ie, épiphyses pointillées) et d'autres régions; petite taille; et le sous-développement (hypoplasie) des os aux extrémités des doigts (phalanges distales). Des résultats caractéristiques supplémentaires peuvent inclure clairsemés, cheveux indisciplinés; ichtyose, principalement sur le cou, sur la poitrine, sous les bras, et sur le dos des jambes; et le sous-développement du nez (hypoplasie nasale). La gravité de la maladie peut varier considérablement d'une personne à une autre. Certaines personnes touchées peuvent également avoir des fonctionnalités supplémentaires, y compris une tête relativement petite (microcéphalie), des cataractes bilatérales, la respiration (respiratoires) des difficultés, le rétrécissement de la colonne cervicale, la perte et / ou une déficience cognitive auditive. Parce que le trouble est hérité comme un trait récessif lié à l'X, il est généralement pleinement exprimé chez les hommes uniquement. La maladie est causée par des délétions ou des réarrangements chromosomiques (translocations) impliquant la fin du bras court (p) du chromosome X (Xp22.3). Un gène cartographié dans cette région chromosomique régule la production d'une enzyme connue sous le nom arylsulfatase E (CUL). (Les enzymes sont des protéines qui augmentent le taux de certaines réactions chimiques dans le corps). Des mutations de ce gène ont été identifiés chez plusieurs individus souffrant de ce trouble, ce qui suggère que l'activité CUL modifiée joue un rôle causal dans le développement de la récessif chondrodysplasie ponctuée liée au chromosome X .
Le syndrome de l'enfant, une maladie génétique rare qui est apparente à la naissance (congénitale), est caractérisée par des anomalies de la peau distinctifs et anomalies des membres affectant un côté du corps (hemidysplasia). Le terme «enfant» est un acronyme qui signifie (C) ongenital (H) emidysplasia avec (I) chthyosiform érythrodermie et (L) des défauts imb. Le trouble est associé à un déficit en légère croissance avant la naissance; épiphyses pointillées; malformations des membres d'un côté du corps (unilatérale), qui peut aller de sous-développement (hypoplasie) du doigt d'os à l'absence d'un membre; rougeur unilatérale (érythème) et un épaississement inhabituel, sécheresse et desquamation de la peau (ichtyosiforme érythrodermie); et / ou la perte de cheveux unilatérale (alopécie). Le syndrome de l'enfant peut également être caractérisée par une hypoplasie des autres tissus ou organes sur le côté affecté, comme d'autres régions du squelette, le cerveau, la moelle épinière, la thyroïde, la glande surrénale et / ou pulmonaire. Des fonctionnalités supplémentaires peuvent inclure une ouverture anormale dans la cloison qui sépare les chambres supérieures ou inférieures du cœur (des défauts du septum cardiaque); retard mental; et / ou d'autres anomalies.syndrome de l'enfant est hérité comme un trait dominant lié à l'X qui semble affecter principalement les femmes. Selon les enquêteurs, certains cas de la maladie semblent résulter de différentes mutations du même gène (par exemple, gène RASE) responsables du syndrome de Conradi-Hünermann (voir «Causes» ci-dessus), ce qui indique que les troubles peuvent parfois être "allélique." (un allèle est l'un des deux ou plusieurs formes alternatives d'un gène qui peut occuper un emplacement chromosomique particulier). Cependant, la majorité des cas sont dus à une mutation dans le gène NSDHL sur Xq28.Le gène code pour une enzyme stéroïde-déshydrogénase, qui joue également un rôle dans le métabolisme du cholestérol. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «ENFANT» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Le syndrome de la warfarine fœtale, qui peut également être appelé coumarine embryopathy, est un motif caractéristique de malformations congénitales chez un nouveau-né résultant de l'exposition à certains médicaments anticoagulants (par exemple, les anticoagulants coumariniques [vitamine K antagonistes]), tels que la warfarine, pendant la grossesse. Les preuves suggèrent que la plus grande période de risque se produit à partir d'environ six à neuf semaines après la conception. La caractéristique la plus cohérente est hypoplasie midfacial, avec un anormalement faible, le nez aplati; une gorge profonde entre les «ailes» du nez (alae) et la pointe; et anormalement petites narines. Les caractéristiques supplémentaires peuvent inclure épiphyses pointillées, une petite taille disproportionnée, un retard mental, des anomalies oculaires, une perte auditive, des épisodes soudains de l'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (saisies), et / ou d'autres anomalies. Les experts indiquent que le syndrome de Conradi-Hünermann et d'autres formes de chondrodysplasie punctata, en particulier CDPX1, doivent être différencié des effets foetaux de la warfarine ou d'autres anticoagulants coumariniques.
Il y a des troubles supplémentaires qui sont associés à punctata chondrodysplasie ou d'autres symptômes squelettiques semblables à ceux trouvés dans le syndrome de Conradi-Hünermann. Ces troubles comprennent des troubles du spectre Zellweger, syndrome de Smith-Lemli-Optiz, syndrome d'alcoolisme foetal, trisomies 18 et 12, Greenberg dysplasie et chondrodysplasie punctata, le type tibia-métacarpienne. Il existe des troubles supplémentaires qui présentent des anomalies de la peau qui sont semblables à ceux trouvés dans le syndrome de Conradi-Hünermann. Ces troubles comprennent d'autres formes d'ichtyose. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic de syndrome de Conradi-Hünermann est fait sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire patiente détaillée, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés. X-ray (radiographie), les yeux (ophtalmologie), la peau (dermatologique), et biochimiques examens peuvent tous être effectués pour aider à faire un diagnostic de syndrome de Conradi-Hünermann. L’évaluation des rayons X peut révéler piqueté caractéristique de épiphyses et d'autres régions du squelette cartilagineux. Toutefois, comme indiqué ci-dessus, il y a perte de caractère distinctif épiphysaire stippling au fil du temps, ce qui pourrait faire le diagnostic difficile. En outre, il y a eu des cas où les individus avec seulement des manifestations légères n’ont pas été identifiés jusqu'à l'âge adulte.
Un test important pour confirmer un diagnostic de syndrome Conradi-Hünermann évalue le plasma pour les niveaux élevés d'une substance connue sous le nom de stérols.Des mutations du gène entraînent RASE dans l'accumulation de sterols dans le plasma et certains tissus du corps. les niveaux de stérols sont mesurés par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse.
Un diagnostic du syndrome de Conradi-Hünermann peut être confirmé par des tests génétiques moléculaires, ce qui permet d'identifier la mutation génétique caractéristique qui provoque la maladie.
Thérapies standard
Traitement
Le traitement du syndrome de Conradi-Hünermann est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Un tel traitement peut exiger des efforts coordonnés d'une équipe de professionnels de la santé, tels que les pédiatres; les médecins qui diagnostiquent et traitent les troubles du squelette, les articulations, les muscles et les tissus connexes (orthopédistes); spécialistes de la peau (dermatologues);spécialistes de la vue; et / ou d'autres professionnels de la santé.
Diverses mesures orthopédiques, y compris la chirurgie, peuvent être recommandées pour aider à prévenir, traiter ou corriger certaines anomalies squelettiques associées à la maladie. La chirurgie peut également être conseillé pour certaines malformations cranio-faciales, la scoliose ou d'autres anomalies physiques. Les interventions chirurgicales effectuées dépendront de la nature, la gravité et la combinaison d'anomalies anatomiques, ses symptômes associés, et d'autres facteurs.
Le traitement recommandé pour les cataractes congénitales peut comprendre l'ablation chirurgicale précoce de la cataracte (quand ils interfèrent avec la vision); implantation de lentilles artificielles dans certains cas; et / ou certaines mesures après la chirurgie, tels que l'utilisation de verres correcteurs, pour aider à atteindre une bonne vision.
Pour ceux qui sont touchés par ichtyose et de la peau des anomalies, des mesures de soutien peuvent être recommandés, tels que le bain avec de l'huile de bain et / ou d'appliquer des onguents et des lubrifiants qui adoucissent et apaisent la peau (émollients) peau appropriées.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
