Le syndrome de Johanson-Blizzard (JBS)

Syndrome de Johanson-Blizzard

Les synonymes du syndrome de Johanson-Blizzard

• JBS

Discussion générale

Le syndrome de Johanson-Blizzard (JBS) est une maladie génétique extrêmement rare qui affecte plusieurs systèmes d'organes du corps. De nombreux symptômes sont présents à la naissance (congénitale) ou la petite enfance. Le spectre des caractéristiques potentielles et les signes physiques associés à JBS est large et varié et peut varier considérablement d'une personne à une autre. Cependant, caractéristiques comprennent l'absorption intestinale insuffisante (malabsorption) des graisses et autres nutriments due à un développement anormal du pancréas (insuffisance pancréatique);échec de la croissance et le gain de poids au taux attendu (retard de croissance) au cours des premières années de vie, contribuant ainsi à une petite taille; anomalies des dents permanentes; anomalies distinctives de la région du crâne et du visage (craniofacial), y compris un petit nez "en forme de bec"; et / ou degrés de déficience intellectuelle variant. JBS est causée par des mutations du gène UBR1. Cette mutation génétique est héritée comme un trait récessif autosomique.

Signes et symptômes

Les caractéristiques et les signes physiques associés à JBS peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. Il est important de noter que les personnes concernées ne peuvent pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous.Cependant, l'insuffisance pancréatique, des anomalies des dents, et une forme caractéristique du nez se trouvent dans presque tous les individus touchés. La sévérité de JBS peut varier aussi bien et certains enfants peuvent développer des complications potentiellement mortelles pendant la petite enfance. Les personnes concernées devraient parler à leur médecin et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.

Les nourrissons atteints de JBS ont généralement des anomalies cranio-faciales distinctives à la naissance. Le plus frappant, fonction craniofaciale constante associée à JBS est exceptionnellement petit nez qui apparaît «bec en forme de" due à l'absence (aplasie) ou le sous-développement (hypoplasie) des ailes nasales (nasale alae). En outre, certains enfants atteints peuvent avoir une petite mâchoire sous-développée supérieure (hypoplasie maxillaire), un petit menton pointu, un long, lèvre supérieure étroite et microcéphalie, une condition dans laquelle la tête de la circonférence d'un enfant est plus petit que prévu pour l'âge et le genre. Certains nourrissons atteints peuvent ne pas avoir les petites ouvertures dans les coins intérieurs des paupières où les larmes vidange normalement (lacrymal lacrymaux aplasie) et / ou un passage anormal qui transporte des larmes directement à partir de l'ouverture intérieure du passage nasal à la surface de la peau (fistule nasolacrimo-cutanée). Dans certains cas plus graves clefting du visage a été observée, y compris fente labiale et palatine et fentes faciales latérales s'étendant de la région nasale à la paupière inférieure.

Les nourrissons atteints de JBS peuvent avoir un faible poids de naissance et généralisée faible tonus musculaire (hypotonie). Sans les nourrissons de traitement échouent habituellement à prendre du poids et de croître au rythme attendu (retard de croissance). Finalement, les personnes touchées peuvent présenter une petite taille. les nourrissons et les enfants touchés peuvent également subir des retards dans la réalisation des étapes de développement (retards de développement) et présentent divers degrés de déficience intellectuelle. Bien que la déficience intellectuelle ne se produit, dans certains cas, l'intelligence est normale. la perte auditive ou de surdité peut être présent à la naissance ou peut se développer plus tard dans la vie.

déficit de croissance lié à JBS peut se produire en raison de la malabsorption et de l'insuffisance pancréatique exocrine. L'insuffisance pancréatique est une caractéristique importante commune de JBS. Sans traitement, la déficience du pancréas et malabsorption peut progresser à causer des complications potentiellement mortelles.Le pancréas est une petite glande située derrière l'estomac. Il contient des cellules exocrines spécialisées qui sécrètent des enzymes qui se rendent dans les intestins et aide à la digestion. Les cellules pancréatiques appelées "cellules acineuses" produisent ces enzymes digestives. Dans JBS, toutefois, les personnes concernées ne disposent pas d'un nombre suffisant de cellules acineuses fonctionnent correctement, et le tissu pancréatique peuvent être remplacés par des accumulations anormales de graisse. En conséquence, il y a une carence dans la quantité d'enzymes digestives nécessaires pour décomposer les aliments (exocrine d'insuffisance pancréatique), qui, à son tour, empêche les graisses et autres nutriments essentiels d'être absorbé correctement (malabsorption) dans les intestins.

Chez les individus avec JBS, les résultats de malabsorption intestinale dans les grands, en vrac, des selles nauséabondes qui contiennent une quantité excessive de graisse (stéatorrhée) et d'autres nutriments. En plus de retard de croissance, l'insuffisance pancréatique peut entraîner des carences de certaines vitamines (par exemple, les vitamines A, D et / ou E), l'anémie chronique, de faibles niveaux de calcium dans le sang (hypocalcémie), et les carences nutritionnelles supplémentaires. Par exemple, les enfants atteints subissent une perte de protéine caractérisée par anormalement diminution du taux de protéines dans le sang (hypoprotéinémie), qui, à son tour, conduit à une accumulation excessive de fluides corporels (œdème) dans les couches molles de tissu sous la peau.

Dans un rapport dans la littérature médicale, un nourrisson suspecté JBS ne disposait pas de preuves de l'insuffisance pancréatique. Certains chercheurs pensent que le défaut du pancréas peut être progressive et peut ne pas être détectable ou facilement apparent pendant la petite enfance dans tous les cas.

Finalement, il est possible que l'insuffisance pancréatique endocrine se développera. Les cellules endocrines sont des cellules du pancréas qui sécrètent plusieurs hormones qui ont des fonctions spécialisées dans le corps. L'insuline est l'hormone pancréatique le plus important. Le manque de résultats appropriés à la production d'insuline dans le diabète.

De nombreux nourrissons atteints JBS peuvent également présenter des anomalies caractéristiques des cheveux et du cuir chevelu. Par exemple, le cuir chevelu, ce qui est souvent blonde, peut être exceptionnellement clairsemée, sèche et grossière. Les nourrissons atteints peuvent aussi manquer de la peau et les cheveux (aplasie cutis) par les points faibles à l'avant et à l'arrière du crâne (antérieur et postérieur fontanelles).Dans de nombreux cas, au cours de l'enfance plus tard, il peut aussi être des plaques d'alopécie anormales (alopécie) sur le cuir chevelu où fossettes de la peau étaient auparavant apparente à la naissance.

Dans la plupart des cas, les nourrissons et les enfants touchés ont aussi des anomalies distinctives des dents. Les (feuillus) dents primaires peuvent être anormalement faible (microdontie), en forme de cône, et largement espacés, avec de courtes, malformés, racines irrégulières. La majorité des dents secondaires (permanente) sont absents. Les dents qui ne figurent peut aussi être anormalement petite et malformé avec de petites racines difformes.

Environ 40 pour cent des personnes touchées montrent aussi anormalement diminution de l'activité de la glande thyroïde et underproduction des hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie). La glande thyroïde, située à la base du cou, sécrète des hormones (par exemple, la thyroxine) qui jouent un rôle essentiel dans la régulation des taux de métabolisme et la croissance. Les symptômes associés à l'hypothyroïdie, qui ont tendance à être de nature progressive, deviennent généralement apparents durant l'enfance; Cependant, dans de rares cas, ils peuvent commencer à se produire pendant la petite enfance. Chez les personnes touchées, l'hypothyroïdie peut entraîner une faiblesse généralisée et de la fatigue et peut contribuer à un retard de croissance et des retards anormaux dans l'acquisition de compétences nécessitant la coordination de l'activité physique et mentale (retard psychomoteur).

Certains nourrissons et les enfants avec JBS peuvent avoir des anomalies supplémentaires, y compris la persistance de la membrane anale, ce qui provoque la fermeture totale ou partielle de l'anus (imperforation de l'anus ou de la sténose anale), qui, à son tour, empêche le passage normal du contenu intestinal. Dans certains cas, les personnes touchées peuvent aussi avoir des anomalies des organes génitaux et urinaires (génito-urinaires) étendues. Chez les mâles affectés, ces malformations peuvent inclure le placement anormal de l'ouverture urinaire (méat) sur la face inférieure du pénis (hypospadias) et / ou d'un pénis anormalement petit (micropenis).femelles touchées peuvent avoir une partition anormale divisant le vagin (de vagin double ou cloisonnées), l'élargissement inhabituelle de l'organe allongé partiellement fermé dans les plis de la peau autour de l'orifice vaginal (clitoromégalie), un passage anormal de rejoindre le vagin et la structure tubulaire à travers lequel l'urine est excrétée (fistule urétro), et une seule ouverture urogénital (orifice). En outre, dans certains cas, les hommes et les femmes touchées peuvent démontrer un gonflement anormal (distension) de et de l'accumulation d'urine dans les reins (hydronéphrose).

Les nourrissons et les enfants atteints de JBS peuvent potentiellement développer des conclusions supplémentaires et des caractéristiques physiques, y compris les petits, les mamelons sous-développés, inversion de la position normale de certains organes dans la poitrine (situs inversus), malformations cardiaques congénitales, diminution de la fonction de la glande pituitaire (de hypopituitarisme), et anormalement élevée susceptibilité aux infections répétées. Les malformations cardiaques congénitales peuvent inclure des «trous» dans la cloison fibreuse (septum) séparant les chambres supérieures ou inférieures du cœur (défauts du septum auriculaire [TSA] ou ventriculaire défauts septaux [VSDs]), ainsi que l'affaiblissement du muscle cardiaque (cardiomyopathie) . Hypopituitarisme peut provoquer une grande variété de symptômes. L'hormone de croissance et de déficit diabète juvénile apparition ont également été rapportés chez des individus avec JBS.

Causes

JBS est causée par des mutations du gène E3 ubiquitine ligase (UBR1). Cette mutation génétique est héritée comme un trait récessif autosomique.

Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les enquêteurs ont déterminé que le gène UBR1 est situé sur le long bras (q) du chromosome 15 (15q15-q21.1). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 15q15-q21.1» fait référence aux bandes 15-21.1 sur le bras long du chromosome 15. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.

Le gène UBR1 produit (code) une protéine connue comme la protéine UBR1. Mutation de ce gène conduit à des niveaux déficients de protéine fonctionnelle UBR1. Cette protéine est essentielle pour divers procédés chimiques dans le corps et, par exemple, sont normalement présents dans des concentrations élevées dans les cellules exocrines du pancréas, mais il est présent dans de nombreux autres tissus. niveaux déficiente de protéine fonctionnelle UBR1 aboutissent à des résultats et des caractéristiques physiques de JBS par des mécanismes qui sont mal compris, à ce jour.

populations touchées

JBS affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Bien que l'incidence exacte est inconnue, la fréquence a été estimée à 1 à 250.000 naissances. Plus de 60 cas ont été décrits dans la littérature médicale. JBS a été décrite pour la première dans la littérature médicale en 1971 par des médecins Johanson et Blizzard. Le gène défectueux a été identifié par Zenker et al. en 2006.

Troubles en relation

Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de JBS. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

La fibrose kystique est une maladie génétique qui affecte souvent les systèmes d'organes multiples du corps. La fibrose kystique est caractérisée par des anomalies affectant certaines glandes exocrines () du corps en particulier ceux qui produisent du mucus. Saliva et les glandes sudoripares peuvent également être affectées. Les glandes exocrines sécrètent des substances à travers des conduits, soit en interne (par exemple, les glandes dans les poumons) ou externe (par exemple, les glandes sudoripares). Dans la mucoviscidose, ces sécrétions deviennent anormalement épais et peuvent obstruer les zones vitales de l'organisme causant l'inflammation, l'obstruction et l'infection. Les symptômes de la fibrose kystique peuvent varier considérablement en nombre et de la gravité d'un individu à l'autre. Les symptômes communs incluent la respiration (respiratoires) anomalies, y compris une toux persistante, un essoufflement des infections respiratoires et des poumons; obstruction du pancréas, ce qui empêche les enzymes digestives d'atteindre les intestins pour aider à décomposer la nourriture et peut se traduire par une croissance médiocre et une mauvaise alimentation; et l'obstruction de l'intestin. La fibrose kystique est lentement progressive et provoque souvent des dommages pulmonaires chroniques, qui se traduit par la suite à des complications potentiellement mortelles. En raison de l'amélioration des traitements et de nouvelles options de traitement, les perspectives et la qualité de vie des personnes atteintes de fibrose kystique est améliorée et plus de 40 pour cent des personnes atteintes de la maladie sont des adultes. La fibrose kystique est causée par des mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) et est hérité comme un trait récessif autosomique. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez «la fibrose kystique» comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le syndrome de Shwachman est une maladie génétique rare avec des manifestations multiples et variées. Le trouble est généralement caractérisée par des signes d'absorption insuffisante (malabsorption), des graisses et d'autres éléments nutritifs en raison du développement anormal du pancréas (insuffisance pancréatique) et un mauvais fonctionnement de la moelle osseuse (dysfonctionnement de la moelle osseuse), conduisant à de faibles niveaux de cellules sanguines circulantes (anomalies hématologiques). des résultats caractéristiques supplémentaires peuvent inclure une petite taille; le développement osseux anormal affectant la cage thoracique et / ou des os dans les bras et / ou les jambes (dysostose métaphysaire); anomalies et / ou hépatiques. En raison des changements squelettiques anormaux, les individus atteints du syndrome de Shwachman peuvent avoir un épaississement anormal des côtes et leur soutien du tissu conjonctif (épaississement costochondral), ce qui entraîne inhabituellement court, nervures évasées. En outre, le développement des os impropre (ossification anormale) dans les bras et / ou les jambes (membres) peut entraîner un retard de croissance dans les os particuliers. Beaucoup d'enfants atteints du syndrome de Shwachman peuvent également être plus faible que prévu pour leur âge, avec en dessous de la hauteur moyenne (courte stature) et le poids. Bien que la malabsorption due à une insuffisance pancréatique peut se poser des problèmes avec la croissance et la nutrition, une petite taille semble être l'une des nombreuses manifestations primaires du syndrome Shwachman. En outre, en raison d'un dysfonctionnement de la moelle osseuse, personnes atteintes du syndrome de Shwachman peuvent avoir une diminution de l'une quelconque ou tous les types de cellules sanguines. Par conséquent, ils peuvent avoir de faibles niveaux de certains globules blancs (neutropénie), les plaquettes (thrombocytopénie), des globules rouges (anémie), et / ou tous les types de cellules sanguines (pancytopénie). La neutropénie est l'anomalie du sang le plus commun associé à un syndrome Shwachman. Parce que les neutrophiles, un type de globules blancs, jouent un rôle essentiel dans la lutte contre les infections bactériennes, de nombreuses personnes touchées sont sujettes à des infections bactériennes répétées (par exemple, les infections récurrentes des voies respiratoires [pneumonie] et les infections de l'oreille moyenne [otitis media]); Dans certains cas, les infections peuvent être graves.Certaines personnes touchées peuvent aussi avoir l'élargissement anormal du foie (hépatomégalie), l'augmentation des niveaux de certaines enzymes hépatiques dans le sang, et / ou d'autres résultats en association avec la maladie. syndrome de Shwachman est censé être hérité comme un trait récessif autosomique. 

Le syndrome de Pearson de moelle pancréas est une maladie génétique extrêmement rare dans laquelle les globules rouges ont une capacité réduite à transporter l'oxygène (anémie sidéroblastique). Des caractéristiques supplémentaires comprennent l'accumulation anormale du tissu cicatriciel (fibrose) dans le pancréas, altération de l'absorption des éléments nutritifs nécessaires au cours de la digestion (la malabsorption), et la formation de cavités anormales dans la moelle osseuse (vacuoles).Les personnes atteintes peuvent avoir un faible poids de naissance, l'incapacité à croître au rythme attendu pendant la petite enfance (retard de croissance), dépérir (atrophie) ou l'absence de la rate (asplénie), et ou niveaux / anormalement élevés d'acide lactique dans le sang (acide lactique). Le  syndrome de Pearson de moelle pancréas peut être causée par des changements dans le matériel génétique (mutations) qui affectent la fonction des mitochondries.

Diagnostic

Un diagnostic de peut être suspectée sur la base de l'identification des symptômes caractéristiques (par exemple, distinctif nez »en forme de bec", l'insuffisance pancréatique exocrine, des anomalies dentaires, les défauts du cuir chevelu, la surdité), une évaluation clinique approfondie et une histoire détaillée du patient. Un diagnostic de JBS peut être confirmée par des tests génétiques moléculaires, ce qui permet d'identifier les mutations caractéristiques du gène UBR1 qui provoquent la maladie.

Des tests supplémentaires peuvent être effectués pour évaluer la gravité de JBS dans chaque individu. Ces tests peuvent inclure des tests auditifs pour déterminer la présence et le degré de perte ou de la tomodensitométrie (CT scan) pour déterminer l'étendue de l'infiltration graisseuse du pancréas entendre. Il est important que les nourrissons et les enfants touchés seront sélectionnés pour le développement de complications potentiellement graves, y compris des malformations congénitales cardiaques, hypopituitarisme, hypothyroïdie et le diabète juvénile-début.

thérapies standard

Traitement

Le traitement de l'JBS est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, chirurgiens, spécialistes dentaires, orthophonistes, spécialistes qui évaluent et traitent les troubles des glandes endocrines (des endocrinologues), les spécialistes qui évaluent et traitent les troubles du tractus gastro-intestinal (gastro-entérologues), cardiologues et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de manière systématique et exhaustive planifier le traitement d'un enfant affecte.

Les thérapies spécifiques pour le traitement de JBS sont symptomatiques et de soutien. Les personnes concernées exigent habituellement des suppléments d'enzymes pancréatiques à vie (par exemple, la pancreatine orale) pour promouvoir une bonne absorption des graisses et autres nutriments nécessaires. Dans de nombreux cas, des suppléments de vitamines (par exemple, vitamines liposolubles A, D, E, K) peuvent également être prescrits pour prévenir ou traiter les carences en vitamines qui peuvent résulter de malabsorption en raison de l'insuffisance pancréatique. Un régime alimentaire spécial avec facilement absorbés, des suppléments riches en protéines (protéine régime d'hydrolysat) peut également être prescrit pour veiller à ce que le total des besoins nutritionnels d'un individu affecté sont remplies. Bien que ces thérapies devraient conduire à une meilleure absorption des nutriments et le gain de poids acceptable, il est important de noter que les enfants les plus touchés restera plus petite et plus courte que la moyenne pour leur âge (depuis une petite taille semble être l'une des nombreuses manifestations primaires de JBS) .

Les personnes souffrant d'hypothyroïdie nécessitent thyroxine immédiatement un traitement hormonal substitutif. En particulier chez les nourrissons, il est obligatoire que l'hypothyroïdie être diagnostiqué tôt et traité immédiatement. Une telle thérapie hormonale peut être soigneusement contrôlée et ajustée en raison de la malabsorption associée à JBS.

Dans certains cas, d'autres anomalies potentiellement associés à JBS peuvent être corrigées par voie chirurgicale. Ceux-ci peuvent inclure certains craniofaciale, génito-urinaire, cardiaque, et / ou d'autres malformations potentiellement associés à la maladie. Par exemple, dans certains cas, les ailes du nez absent ou sous-développées peuvent être reconstruites par voie chirurgicale. En fonction de la sévérité des anomalies anales (anus non perforé ou une sténose anale), la chirurgie peut être réalisée à une intervention chirurgicale correcte ou reconstruire l'anus (anoplastie) et / ou pour créer une ouverture entre le côlon et la surface du corps (colostomie) pour permettre passage du contenu de l'intestin. La chirurgie peut également être effectuée pour corriger certains génito-urinaire et / ou des anomalies cardiaques. Les interventions chirurgicales effectuées dépendront de l'emplacement et de la sévérité des anomalies anatomiques et de leurs symptômes associés.

Les anomalies dentaires survenant en association avec JBS peuvent être traités par des agents de liaison, l'utilisation de prothèses dentaires, et / ou d'autres techniques de soutien. La perte auditive associée à certains cas de JBS peut être traitée avec des aides auditives.

L'intervention précoce est important de veiller à ce que les enfants JBS atteindre leur potentiel. Les services spéciaux qui peuvent être bénéfiques pour les enfants touchés peuvent inclure l'éducation spéciale de rattrapage, le soutien social spécial, et d'autres services médicaux, sociaux, et / ou professionnelle. Le conseil génétique sera bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.