Le syndrome de Kallmann (KS)

Le syndrome de Kallmann

Les synonymes du syndrome de Kallmann

• hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique avec anosmie

Discussion générale

Le syndrome de Kallmann (KS) est une maladie génétique rare chez les humains qui est définie par un retard / absence de signes de la puberté ainsi qu'une altération de sens absent / de l'odorat. Un trouble étroitement apparenté, l'hypogonadisme hypogonadotrophique normosmique (nIHH), fait référence à patients atteints d'insuffisance pubertaire, mais avec un sens normal de l'odorat. Et les deux KS nIHH sont dus à une déficience isolée d'une clé appelée hormone hormone reproductrice de libération des gonadotrophines (GnRH). KS et nIHH se produit dans les deux sexes, mais les hommes sont plus souvent diagnostiqués avec cette condition. Les patients atteints de KS / nIHH typiquement présent à l'adolescence en raison du retard dans l'apparition de changements physiques associés à la puberté. patients KS sont souvent conscients de leur manque de sens de l'odorat, mais la plupart ne peuvent pas avoir demandé l'avis médical pour ce symptôme. Bien que ces symptômes de reproduction prédominent dans leur présentation, les caractéristiques non-reproduction qui peuvent être présents chez les sujets KS / nIHH comprennent: des anomalies faciales (. Par exemple fente labiale et / ou palatine), l'absence d'un rein, chiffres raccourcies, la surdité, des mouvements oculaires anomalie etc. en règle générale, le diagnostic de KS / nIHH est effectuée par un endocrinologue pédiatrique / adulte. Après l'examen clinique, des tests sanguins biochimiques et de divers tests d'imagerie sont effectués pour confirmer le diagnostic.Comme cela est une maladie génétique, le test pour les différentes diverses formes génétiques de cette maladie peut également aider à faire le diagnostic. Pour la thérapie, tout d'abord, la thérapie de remplacement hormonal (testostérone chez les mâles; oestrogène et de progestérone chez les femelles) est utilisé pour induire des caractères sexuels secondaires. Une fois que la maturation pubertaire est atteint si les sujets KS et nIHH souhaitent être fertiles, soit des injections d'hormones hypophysaires (gonadotrophines LH et FSH) ou, dans certains cas, une thérapie avec le peptide synthétique, GnRH, dont la carence provoque ces syndromes sont requises pour induire les organes sexuels (testicules ou ovaires) pour rendre le sperme (mâles) ou des œufs (femelles). Bien que les deux KS et nIHH sont généralement long de la vie dans leur nature, environ 10-15% des patients peuvent éprouver une reprise de leur système hormonal, les raisons pour lesquelles demeurent actuellement incertaine.

introduction

axe de la reproduction normale chez l'homme L'hypothalamus est une zone spéciale dans le cerveau qui est responsable du contrôle de plusieurs hormones dans le corps. La fonction de reproduction chez l'homme est sous le contrôle d'un groupe de ~ 1.200-1.500 cellules (neurones) appelée GnRH (gonadolibérine) neurones. Au moment de la puberté, ces neurones sécrètent coordinativement GnRH, une hormone peptidique, dans une série de la série discrète de salves ou d'impulsions. Ce modèle pulsatile de la sécrétion de GnRH est la clé pour stimuler la production de deux autres hormones glycoprotéiques de l'hypophyse qui est en aval de l'hypothalamus, à savoir l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH). À son tour, la LH et la FSH agissent sur les organes sexuels ou gonades chez les deux sexes (testicules chez les hommes; ovaires chez les femmes) à faire deux choses qui sont essentielles pour la reproduction humaine. La première consiste à stimuler les gonades à sécréter des stéroïdes sexuels comme la testostérone chez les hommes et les œstrogènes chez les femmes. La seconde consiste à produire les cellules germinales dans les gonades (spermatozoïdes chez les hommes et les œufs chez les femmes). Physiopathologie du syndrome de Kallmann (KS) et idiopathique hypogonadisme hypogonadotrophique (nIHH) GnRH normosmic est le contrôleur maître ou «voyant» de la reproduction. les neurones à GnRH sont actifs dans la stimulation de l'axe de la reproduction à la naissance; devenu calme pendant l'enfance; et initier l'éveil de l'axe de la reproduction en sommeil des enfants à la puberté. Les neurones GnRH pour ces procédés sont uniques parmi les autres neurones hypothalamiques dans le fait qu'ils ont un modèle de développement très complexe. Au cours de la période fœtale, ces neurones à GnRH sont originaires du placode olfactive (à savoir le début de nez en développement); puis migrent le long de la olfactive foetal neurones (odeur-connexe) qui proviennent également dans le nez; et finalement entrer dans le cerveau frayant finalement leur chemin vers l'hypothalamus, leur résidence ultime en début de gestation. Chez les deux sexes, ces neurones GnRH sont pleinement actives et fonctionnelles sécrétant GnRH peu après la naissance (période néonatale) et commencent à sécréter de la GnRH dans un modèle d'impulsions caractéristique. Cependant, cette activité sécrétoire GnRH, pour des raisons pas tout à fait claires, devient de repos dans l'enfance et mystérieusement, se réveille à nouveau pendant l'adolescence marquant le début de la puberté. Soit des défauts dans le développement des neurones GnRH ou leur résultat de la fonction sécrétoire dans la perturbation de la puberté normale. L'état de KS résultats quand il y a échec du développement précoce et / ou de la migration des neurones à GnRH chez le fœtus. Par conséquent, lorsque ce parcours migratoire est interrompu en raison de divers défauts génétiques, les patients développent cette combinaison unique de déficit GnRH et anosmie (en raison de la perte de neurones olfactifs), qui définissent ce syndrome clinique. Lorsque la GnRH carence résulte de soit de sécrétion de GnRH défectueux / action sans les déficits migratoires de développement, les patients présentent avec juste GnRH déficit sans défauts d'odeur. Ce groupe de patients est marqué en tant que sujets nIHH, la contrepartie nomosmic KS. Dans les deux KS et les patients nIHH, le reste des hypothalamiques et hypophysaires sont tout à fait normal et l'aspect radiographique de la région hypothalamo-hypophysaire est généralement normal. Pris ensemble, les deux KS et nIHH représentent les patients atteints de "isolé GnRH déficit" (IGD), qui est la définition physiopathologique la plus précise de ce trouble. Historiquement, il a été la forme KS de IGD qui a été reconnu en premier. Déjà au 19ème siècle, l'association clinique de anosmie et hypogonadisme a été reconnu par un pathoglogist espagnol, Maestre de San Juan. Cependant, il était Kallmann et Schoenfeld en 1944 qui a redéfini ce syndrome à l'époque moderne. Ils ont montré la co-ségrégation des anosmie et hypogonadisme chez les individus touchés de trois familles et donc établi le caractère héréditaire de ce syndrome (ie passage des parents aux enfants). Depuis lors, cette combinaison de hypogonadim hypogonadotrophique et anosmie est décrit avec le nom éponyme, "syndrome de Kallmann". Cependant, même dans le premier rapport de Kallmann, la présence d'individus nIHH a également été reconnu dans certains de ces familles, ainsi que la présence de diverses caractéristiques cliniques non-reproduction. Depuis ces premiers rapports, ces deux entités cliniques ont été bien étudiés et le présent rapport résume les symptômes cliniques, les causes, leurs phénotypes non-reproduction associés, le travail de diagnostic correct, et les différentes options de traitement pour les deux KS et les formes nIHH de IGD.

Signes et symptômes

La caractéristique clinique de IGD est l'échec du début de la puberté. Cette absence de maturation pubertaire, c.-à-hypogonadisme, se produit dans les deux sexes et est caractérisée par des taux réduits dans le sang des niveaux d'hormones sexuelles (testostérone et oestrogènes) ainsi que les gonadotrophines (LH et FSH) et de l'infertilité. Chez les garçons, le début du développement pubertaire normal est annoncée par l'élargissement des testicules qui est ensuite suivie par la croissance du pénis et l'apparition de poils pubiens. les hommes touchés se plaignent de l'absence de caractéristiques sexuelles secondaires (croissance des poils du visage, la croissance des poils du corps, une diminution de la croissance des poils pubiens et de l'élargissement des organes génitaux) et une poussée de croissance retardée par rapport à leurs pairs.En outre, l'absence d'intérêt sexuel (libido) et la fonction sexuelle pauvre (incapacité d'atteindre ou de maintenir une érection) peut également être présent. croissance inhabituelle de seins peut également être rarement vu chez ces sujets, bien que cela se produit plus généralement au cours du traitement de cette condition et est souvent transitoire 

Les examens cliniques de ces sujets confirme généralement la maturation sexuelle incomplète (par exemple prépubère le volume [<4ml] testiculaire), un habitus du corps eunuchoïde (longs bras d'une manière disproportionnée par rapport à la hauteur) et une diminution de la masse musculaire. Le degré de maturation pubertaire peut varier considérablement avec certains individus dépourvus de tout signe de la puberté tandis que d'autres peuvent avoir des caractéristiques de pubères partielles qui ne progressent pas normalement. Bien que IGD chez les hommes est généralement diagnostiquée à la puberté, ce diagnostic peut être fait dans l'enfance en raison d'une petite taille génitale (micropénis / microphallus) et / ou l'absence de descente des testicules (cryptorchidie des testicules ou appelée cryptorchidie). Comme mentionné précédemment, la sécrétion de GnRH pulsatile et la preuve d'un axe normal de reproduction se produit au cours de la période néonatale. Par conséquent, les tests biochimiques en temps opportun au cours des 6 premiers mois ou de la vie peut également confirmer la présence de l'hypogonadisme avec des niveaux de gonadotrophine faibles, à savoir les caractéristiques biochimiques de cette condition au cours de cette période critique du développement normal. Toutefois, si cette brève fenêtre de développement de tests de diagnostic est manquée, une confirmation de diagnostic précis peut avoir à attendre jusqu'à ce que l'heure prévue de la puberté, bien que la connaissance croissante de la base génétique de cette condition peut activer la confirmation par les tests génétiques spécifiques (voir ci-dessous).

Chez les filles, le premier signe de la puberté normale est l'apparition du cancer du sein en herbe (thélarche), suivie d'une poussée de croissance, l'apparition de la croissance des poils pubiens, puis seulement plus tard, l'apparition du flux menstruel, à savoir la ménarche. femelles IGD signalent généralement absence de développement des seins, une poussée de croissance atténuée, une diminution de la croissance des poils pubiens, et le manque d'ouverture de la menstruation (aménorrhée primaire). Cependant, certaines femmes peuvent présenter des éléments de preuve d'une puberté partielle avec thélarche qui ne parvient pas à progresser. Très rarement, certaines femelles IGD peuvent signaler le début des règles à la période appropriée à l'adolescence qui cesse après quelques cycles. L'examen clinique chez les femelles IGD confirme généralement leurs caractéristiques sexuelles immatures et habitus enuchoid. Il est important de noter que le développement des poils pubiens peut être normal dans les deux sexes, il est contrôlé par la sécrétion d'androgènes par les glandes surrénales, soit adrénarche, qui est affecté chez les sujets IGD.

Comme mentionné précédemment, ~ 50% des sujets IGD ont KS et présentent soit anosmie (absence totale de l'odorat) ou hyposmie (capacité réduite à l'odeur). De nombreux sujets IGD présentent également un éventail d'autres caractéristiques non-reproduction et ces caractéristiques peuvent offrir des indices sur l'étiologie génétique sous-jacente de l'IGD (voir ci-dessous). caractéristiques non-reproduction qui peuvent être présents chez les sujets IGD comprennent généralement reconnus:

• Midline défauts du visage comme les lèvres et / ou une fente palatine

• Agénésie rénale (un rein ne se développe pas)

• Métacarpiens courts (doigts courts, en particulier le 4e doigt)

•Surdité

• Mouvements de miroir (syncinésie)

• Anomalies de mouvement des yeux

• Troubles de l'équilibre en raison de l'ataxie cérébelleuse

• Scoliose (colonne vertébrale courbée)

Causes

IGD est causée par des mutations dans plusieurs gènes différents et à jour, ~ 50% des patients ont une mutation génétique démontrable qui est identifiable. Alors que certains gènes principalement causent la forme KS d'IGD, d'autres provoquent nIHH seulement, et certains peuvent causer les deux formes de ce trouble. Des mutations dans les gènes qui sont pensés pour perturber le développement et la migration des neurones à GnRH de l'épithélium olfactif au résultat de l'hypothalamus dans le phénotype KS. Ceux-ci comprennent: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 et Sema3A. Les gènes qui interfèrent principalement avec la sécrétion normale de la GnRH (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) ou son action sur l'hypophyse (GNRHR) provoquent nIHH. Les «gènes de chevauchement" ie.ceux qui causent à la fois KS et nIHH comprennent FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 et Sema3A. Vraisemblablement, ces gènes peuvent avoir plusieurs rôles dans la biologie de la GnRH, y compris la migration et leur fonction sécrétoire normale.

Chacun de ces gènes ont varié modèle de familles touchant, à savoir l'héritage (la façon dont la maladie passe des parents aux enfants). Toutes les formes d'hérédité mendélienne (autosomique dominante, autosomique récessive, et X-alignés récessive), ainsi des modèles plus complexes d'héritage oligogéniques sont maintenant reconnus.Comprendre la base génétique de la maladie est cruciale non seulement pour le conseil génétique pour déterminer le risque de transmission à la génération suivante, mais aussi pour favoriser la découverte de nouveaux gènes, ainsi que du laboratoire au chevet de la recherche.

Remarques générales sur l'héritage des maladies génétiques:

Les gènes pour un trait particulier sont situés sur les chromosomes (organites en forme de tige comprenant de l'ADN dans le noyau de chaque cellule) et chaque individu reçoit 23 chromosomes (22 autosomes et un sexe-chromosome comme les chromosomes X et Y), chacun du père et la mère. Sachant que le gène est situé sur le chromosome qui permet une prédiction du mode de transmission de chaque gène et basé sur ce modèle d'héritage, la probabilité de transmettre la maladie des parents à leurs enfants. Un bref résumé des modes communs de l'héritage sont discutés ci-dessous:

transmission autosomique dominante: maladies génétiques dominantes se produisent lorsque une seule copie d'un gène anormal est nécessaire et suffisante pour provoquer une maladie particulière. Ainsi, le risque de transmission d'un gène dominant est le même pour les hommes et les femmes, et donc peut être hérité de l'un des parents. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse.

transmission autosomique récessive: récessif troubles génétiques affectent également les deux sexes également, mais diffèrent de l'héritage dominant en ce que la maladie ne se produit que quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes de cette condition. Mariages au sein de proches parents (mariages consanguins) ont donc un risque plus élevé d'avoir des enfants avec une maladie génétique récessive que les parents non apparentés, car ils sont plus susceptibles de porter le même gène anormal. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Bien que les familles consanguines avec les mariages mixtes sont beaucoup plus susceptibles de connaître ces maladies récessives, ces troubles peuvent également survenir chez les parents non consanguins (ie non connexe) qui se trouvent à effectuer des mutations dans le même gène.

héritage lié à l'X: Dans la transmission récessive liée à l'X, les femmes ayant une mutation dans un gène sur le chromosome X en général ne présentent pas de symptômes de la maladie liée à la mutation génétique puisque les femelles ont deux chromosomes X et le gène normal sur le second X chromosome peut compenser une mutation. Cependant, depuis les hommes ont un seul chromosome X qui est hérité de leur mère (ils sont hémizygotes), si elles héritent d'un chromosome X qui contient un gène défectueux, ils développeront la maladie.

Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% d'avoir une fille non-porteur, une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie et un 25% de chance d'avoir un fils affecté. Si un mâle avec un trouble lié à l'X est capable de se reproduire, il va passer le gène défectueux à l'ensemble de ses filles qui seront alors les transporteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Ainsi, toute condition dans laquelle un père passe une maladie à son fils est, par définition, pas une condition liée à l'X.

héritage oligogénique: l'héritage oligogénique se réfère à un mode de transmission nouvellement reconnue dans lequel des mutations dans plus d'un gène d'interagir et de fonctionner d'une manière synergique d'additifs pour provoquer un phénotype de la maladie. Les deux gènes peuvent avoir des mutations (ie ceci est une condition digénique) en un seul exemplaire (il est une condition bi-allélique) ou occasionnellement, un gène peut avoir deux mutations, chacune dans un allèle différent qu'ils transportent et l'autre peuvent abriter un mutation unique donnant l'héritage de triallélique-digénique. Environ 10-15% des patients IGD a été montré pour afficher cette forme d'héritage.

Les gènes liés à IGD comprennent:

KAL1

Le premier gène jugé responsable de KS a été initialement localisé à la partie distale du chromosome X (Xp22.3) en étudiant les patients présentant un «syndrome contigus du gène" (c.-à-plusieurs gènes perdus à cause de délétion d'une partie d'un chromosome résultant en multiples phénotypes cliniques). Ce groupe de phénotypes inclus: petite taille, chondrodysplasie punctata, déficience intellectuelle, ichtyose et KS. En cartographiant les gènes au sein de cette grande délétion, le gène KAL1 a été identifié comme la cause de KS. KAL1 est un gène lié à l'X et IGD est hérité d'une manière récessive liée à l'X. KAL1 est constitué de 14 exons et code pour une protéine de matrice extracellulaire sécrété appelée anosmin-1. Anosmin-1 joue un rôle important dans la migration neuronale des deux neurones GnRH ainsi que les structures olfactives. Ce double défaut résulte de la combinaison caractéristique de déficit GnRH et anosmie, respectivement. En outre, les patients présentant des mutations KAL1 peuvent avoir des phénotypes supplémentaires non reproducteurs tels que agenesis unilatérale rénale (absence d'un rein) et les mouvements du miroir. Il est connu que anosmin est également impliqué dans le développement du rein, ce qui explique pourquoi certains patients atteints de KS ont agénésie rénale. En outre, anosmin est également importante pour la traversée des neurones dans le cerveau en développement, à travers la ligne médiane, ce qui explique les mouvements du miroir. Bien que KAL1 est un gène récessif lié à l'X prototypique, il est maintenant connu que certaines femmes porteuses du gène KAL1 peut aussi se manifester IGD, suggérant d'autres mécanismes génétiques de ces femmes porteuses.

KISS1R (GPR54) / KISS1

En 2003, deux groupes indépendants INDENTIFIED autosomiques mutations récessives dans KISS1R (anciennement appelé GPR54) comme une cause de la forme nIHH de IGD. KISS1R le code pour le récepteur kisspeptide, un récepteur de protéine G couple apparenté pour le ligand, kisspeptide. Kisspeptin est un neuropeptide sécrétée et il est maintenant bien établi le système de signalisation est un régulateur kisspeptide en amont des neurones à GnRH. Récemment, des mutations dans le gène codant pour KISS1 kisspeptin lui-même, a également été trouvé à la base autosomique récessive nIHH. Les deux mutations affectent KISS1R KISS1 et la sécrétion de GnRH, plutôt que sur la migration des neurones GnRH, entraînant ainsi nIHH exclusivement. Ces observations génétiques humaines et d'autres données à l'appui des deux êtres humains et d'autres espèces, confirment maintenant que la signalisation kisspeptin est le stimulateur le plus robuste de la sécrétion de GnRH connu actuellement.

FGF8 / FGFR1

L'utilisation d'un patient, IGD avec un point de rupture chromosomique sur 8p11.2-P11.1, FGFR1 (KAL2), un gène codant pour le récepteur de la tyrosine kinase, la croissance fibroblastique récepteur du facteur 1, a été identifié comme une cause de Kaposi. Par la suite, il a été confirmé et, en outre, des mutations dans FGFR1 ont également été identifiés chez des sujets nIHH, ce qui implique donc de ce gène comme un "chevauchement" gène causant les deux formes de IGD. Depuis lors, un grand nombre de mutations de ce gène ont été découverts comme cause de IGD. Chez les souris qui manquent de FGFR1, bien que la liaison entre les axones olfactifs et le cerveau antérieur ne se produit pas, le bulbe olfactif qui est responsable de l'odorat ne peut evaginate de la paroi épithéliale. Cette observation pourrait expliquer GnRH défaut migratoire neuronale et olfactive chez les patients présentant des mutations dans le FGFR1. Bien qu'il existe des 23 ligands de FGF connus, en utilisant les informations de modélisation cristallographique de ces ligands et en étudiant une seule mutation FGFR1, FGF8 a ensuite été identifié comme étant le ligand responsable de la GnRH, la migration neuronale et des mutations dans FGF8 ont maintenant INDENTIFIED chez les patients IGD. En règle générale, bien que les deux FGF8 et mutations FGFR1 sont héritées d'une manière autosomique dominante considérable de variable penterance / expressivité caractérise pedigrees avec ces mutations. Parmi leurs caractéristiques cliniques, les patients présentant des mutations dans cette voie présentent des caractéristiques non-reproduction uniques telles que l'agénésie dentaire, MIDLINE défauts du visage (fente labiale / palatine) et des anomalies osseuses numériques.

PROK2 / PROKR2 (Prokineticin 2 / Prokineticin 2 récepteurs)

Après la démonstration des suppressions de Prok2 et Prokr2 comme causes génétiques de KS chez des souris, des mutations dans leurs homologues humains respectifs, PROK2 et PROKR2 ont été identifiés pour provoquer à la fois KS et nIHH. Ces deux gènes sont des régulateurs critiques de la GnRH à la fois le développement neuronal, ainsi que la libération de GnRH. Il est important de reconnaître que la plupart de ces mutations dans ces deux gènes ont été trouvés dans les états hétérozygotes chez l'homme, alors que les souris hétérozygotes pour ces mutations ne présentent pas un phénotype similaire. En outre, les mutations de l'hébergement de l'homme dans PROK2 et PROKR2 également présent avec des caractéristiques cliniques variables, allant de graves IGD à des sujets sains en apparence ne sont pas touchés. Ce fait indique qu'une combinaison de mutations dans des gènes différents peuvent être nécessaires pour l'expression éventuelle du phénotype IGD et plaide fortement en faveur oligogenicity comme mode de transmission pour la voie PROK2.

GNRH1 / GNRHR

Les deux GNRH1 et GNRHR sont des gènes candidats évidents pour provoquer IGD.patients IGD avec des mutations dans GNRHR ont été les premiers à décrire. mutations GNRHR sont relativement fréquentes et provoquent la forme nIHH de IGD. Des études chez des patients présentant des mutations GNRHR révèlent une hétérogène présentation clinique, avec les deux modèles autosomiques récessives de succession et oligogéniques. Après plusieurs années d'enquête, les mutations GNRH1 ont finalement été révélés être une cause de la carence en GnRH en 2009. Alors que les mutations GNRHR sont assez fréquentes, des mutations dans GNRH1 sont extrêmement rares et les mutations ont été identifiées après que des études génétiques ont été effectuées dans plus de 400 patients avec IGD . Aucune caractéristique non-reproduction spécifique est vu dans ce groupe de patients.

TAC3 et TACR3

Utilisation de la cartographie de l'homozygotie dans pedigrees consanguins (familles où les couples se marient avec des individus étroitement liés), deux nouveaux gènes impliqués dans la signalisation de la tachykinine, TAC3 (codant pour la neurokinine B) et son récepteur (TACR3) ont été identifiés comme causes de nIHH. Par la suite, les mutations dans ces deux gènes ont été identifiés chez les patients non IGD endogame et montrent la voie de neurokinine joue un rôle important aussi bien dans «mini-puberté», ainsi que l'activation de la GnRH à la puberté. Cependant, des études longitudinales ont révélé que plusieurs sujets ayant des mutations TAC3 / TACR3 éventuellement inversent leur déficit en GnRH à l'âge adulte, ce qui suggère que cette voie peut être indispensable pour la fonction de reproduction adulte. Aucune caractéristique non-reproduction spécifique est vu dans ce groupe de patients.

CHD7

Des mutations dans CHD7 gène provoquent un syndrome de CHARGE sévère (colobome oculaire, anomalies cardiaques, atrésie des choanes, retard de croissance et de développement, anomalies génito-urinaires et des anomalies de l'oreille) (OMIM # 214800). Le "G" en charge liée à l'hypogonadisme se produisant secondaire à IGD.Récemment, des variants alléliques plus doux en CHD7 ont été liés à une présentation non-syndromique des IGD (à la fois KS et nIHH), et représente étonnamment pour ~ 7% des patients IGD. Ces mutations sont généralement héritées plus douces mutations faux-sens par rapport aux mutations du syndrome de CHARGE qui sont de novo troncature / mutations de, ce qui suggère une corrélation génotype-phénotype (données non publiées du centre clinique de l'auteur). patients IGD avec des mutations CHD7 peuvent également avoir des caractéristiques de charge liée supplémentaires et ~ 30% des patients peuvent afficher une perte auditive (données non publiées du centre clinique de l'auteur). Par conséquent, les médecins ainsi que les conseillers en génétique devraient effectuer une vaste évaluation clinique pour exclure ces caractéristiques.

NELF

Le gène humain embryonnaire nasal facteur LHRH, NELF, a été démontré pour fonctionner comme une molécule d'orientation pour les projections axonales olfactives et la migration des cellules neurophilic GnRH chez la souris. Des mutations dans NELF ont été identifiés chez les patients IGD (à la fois KS et nIHH), principalement dans un mode de transmission oligogénique.

WDR11

Le gène code pour WDR11 WD Repeat contenant des protéines 11. mutations hétérozygotes dans WDR11 ont été récemment identifiés comme une cause de IGD.Alors que les sujets à la fois KS et nIHH hébergeaient variantes WDR11, les études murins montrent l'interaction des WDR11 avec EMX1, un facteur de transcription à homéodomaine dans le développement neuronal olfactif, ce qui explique son implication dans KS. Le rôle biologique précis de WDR11 dans la régulation neuroendocrine de la GnRH est encore à établir.

HS6ST1

Les mutations dans le gène codant pour HS6ST1, héparane sulfate (HS) 6-O-sulfotransférase, un membre si le sulfate d'héparane (HS) polysaccharides ont été récemment identifiés comme une cause oligogénique de IGD (à la fois KS et nIHH).HS6ST1 catalyse le transfert de sulfate de 3-prime-phosphoadénosine 5-prime-phosphosulfate à la position 6 du résidu N-sulfoglucosamine de sulfate d'héparane et joue un rôle crucial dans la communication cellulaire et le développement neuronal.Génétique des expériences dans le ver, (C. elegans) ont également révélé que révèle cette cellule HS réglemente spécifiquement neuronal ramification in vivo de concert avec d'autres gènes IHH-associés, tels que KAL1, FGFR1 et FGF8. Ces résultats sont cohérents avec un modèle dans lequel anosmin-1 peut agir comme un co-ligand modulatrice avec FGF8 pour activer le récepteur FGFR1 de manière HS-dépendante.

Sema3A

Plus récemment, des mutations, ainsi que des suppressions partielles dans Sema3A, codant pour une molécule de guidage axonal sécrétée, sémaphorines 3A, ont été identifiés dans ~ 6% des patients KS. Semaphorin 3A, une sémaphorine classe 3, active le complexe holoreceptor neuropiline-plexin-A1 et agit comme un signal de répulsion axonale au cône de croissance axonal pendant le développement embryonnaire.données à l'appui des deux délétions murins de Sema3A ainsi que des souris avec mutation spécifique dans le domaine de son spectacle récepteur développement anormal du système olfactif périphérique et la migration embryonnaire défectueuse des cellules GnRH neuroendocrines se liant à la télencéphale basal sémaphorine.

En conclusion, IGD est causée par un grand nombre de mutations dans plusieurs gènes différents, ce qui explique maintenant ~ 50% des causes génétiques de la maladie. Alors que la plupart sont héritées dans un modèle mendélienne strict, plusieurs de ces gènes sont représentés à interagir les uns avec les autres d'une manière oligogénique, ce qui signifie que les patients atteints de IGD peuvent porter des mutations dans plus d'un gène, ce qui contribue à la complexité de la maladie aussi bien comme son héritage aux prochaines générations. Ainsi, les patients nécessitent IGD conseil génétique formelle à la fois évaluer l'étiologie de leur état, ainsi que le risque de transmission aux générations suivantes.

populations touchées

Les deux KS et nIHH sont relativement rares, peut affecter les hommes et les femmes, avec une nette prédominance masculine (~ 4: 1). Selon une étude rétrospective récente, d'identifier tous les cas diagnostiqués KS tout au long de la Finlande nés au cours d'une période de temps définie, l'incidence minimale de KS en Finlande était d'environ 1 sur 48.000 nouveau-nés. Il y avait une nette différence dans les estimations entre les garçons (1 à 30 000) et les filles (1 à 125.000). La raison de ce rapport sexuel concerne en partie à la génétique et en partie en raison d'un biais de détermination dans laquelle les mâles à la puberté retardée ont tendance à obtenir des soins plus souvent que leurs homologues féminins. Une estimation précise de la prévalence reste un défi car il peut y avoir des différences dans les différentes populations.

Troubles en relation 

De temps en temps, la carence GnRH peut présenter comme l'adulte déficit GnRH, dans laquelle il y a une histoire d'une puberté normale adaptée à l'âge, suivie par une diminution de la libido et la fertilité dans la vie adulte. Ces patients ont la taille des testicules habituellement normaux et des preuves historiques ou physique de la maturation spontanée normale, avec la fertilité documentée dans plusieurs cas.

La puberté retardée est caractérisée par un retard d'initiation de la puberté, mais la progression normale ultérieure du développement sexuel. Par contraste avec l'incidence dans la population générale (<1%), la puberté retardée n'a été observée beaucoup plus fréquemment dans les familles de patients ayant un déficit de la GnRH.

IGD doit également être distingué des autres formes de déficience fonctionnelle de la GnRH, qui présentent plus fréquemment chez les femmes dans le cadre de l'exercice excessif, une perte de poids sévère, le stress ou la restriction alimentaire (par exemple l'anorexie mentale). Cette forme de carence en GnRH est appelée aménorrhée hypothalamique (HA) et des données récentes suggèrent que les mutations génétiques dans les gènes causant IGD peuvent également être présents dans ces femmes.

Les lésions structurelles de l'hypothalamus, telles que les tumeurs peuvent interférer dans le schéma normal de la sécrétion de GnRH. Il est pour cette raison que l'aspect radiographique normal de l'hypophyse et l'hypothalamus est requise pour le diagnostic de la DGI.

En outre, divers troubles multisystémiques (patients syndromiques) avec des caractéristiques de KS / nIHH chevauchement ont été signalés. Ceux-ci comprennent: le syndrome CHARGE (due à des mutations de CHD7 (voir ci-dessus), hypoplasie surrénale congénitale (AHC) (due à des mutations de DAX1), les syndromes d'obésité congénitale (due à LEP / mutations LEPR), le syndrome de Bartlet-Biedl (plusieurs gènes) et Syndrome de Mœbius 

Diagnostic

Le diagnostic de syndrome de Kallmann est basée sur les preuves cliniques de la maturation sexuelle arrêté ou hypogonadisme et la maturation sexuelle incomplète par Tanner mise en scène à l'examen physique. Tanner mise en scène est une façon établie utilisée lors de l'examen physique par les endocrinologues et les endocrinologues pédiatriques dans le monde entier pour évaluer la maturation des caractères sexuels primaires et secondaires:

ÉTAPE 1

Poils pubiens. Aucun

Homme Genitalia. apparition de la petite enfance des testicules, le scrotum et le pénis (volume testiculaire <4 ml)

Femme Développement du sein. Aucun bourgeon mammaire, petite aréole, légère élévation de la papille

STAGE II

Poils pubiens. Cheveux clairsemés qui est long et légèrement pigmenté

Homme Genitalia. L'élargissement des testicules; coloration rougeâtre du scrotum

Femme Développement du sein. Formation du bourgeon du sein; l'élargissement areolar

STAGE III

Poils pubiens. Darker, grossiers, les cheveux bouclés

Homme Genitalia. Poursuite de la croissance des testicules et de l'allongement du pénis

Femme Développement du sein. la croissance du bourgeon du sein et de l'aréole continue; confluentes aréole mammaire

STAGE IV

Poils pubiens. symphyse couverture de cheveux adulte

Homme Genitalia. Poursuite de la croissance des testicules, l'élargissement du pénis avec la croissance du gland du pénis; assombrissement scrotale

Femme Développement du sein. Poursuite de la croissance; aréole et papille forme monticule secondaire saillie au-dessus contour du sein

STAGE V

Poils pubiens. les cheveux de type Latéralement distribué l'âge adulte

Homme Genitalia. les organes génitaux des adultes d'âge mûr (volume testiculaire> 15mL)

Femme Développement du sein. Mature (aréole nouveau confluentes avec contour du sein; seuls les projets de la papille)

En règle générale, la mise en scène Tanner chez les patients IGD montrent:

• Les organes génitaux de stade I-II chez les hommes, les seins de stade I-II chez les femelles

• Phase II-III poils pubiens chez les mâles et les femelles, car il est contrôlé en partie par les androgènes surrénales

• Le volume des testicules pré-pubertaire (stade I; <4 ml) chez les hommes

Cependant, le degré de maturation sexuelle peut varier considérablement entre les sujets. De temps en temps, les hommes avec IGD peuvent présenter un phénotype pubertaire partiel, appelé le «syndrome de eunuque fertile», décrit la première fois en 1950 par Paqualini et Bur. Ces patients sont hypogonodal avec les proportions du corps eunuchoïde mais leurs mesures testiculaires et la spermatogenèse sont presque normale, ce qui suggère un élément de maturation spontanée des testicules. De même, chez les femmes, les phénotypes partiels avec des degrés variables de développement de la poitrine et dans certains cas extrêmes, les menstrues peuvent se produire, qui cesse alors. Ces phénotypes partielles peuvent être vus à travers toutes les formes génétiques de la maladie et indiquer une activité atténuée de leur activité neuronale sécrétoire de la GnRH.

En dehors de l'examen physique, des tests biochimiques est également essentiel pour le diagnostic de l'IGD. Comme GnRH est pas mesurable, la concentration sérique des gonadotrophines (LH et FSH (sécrétée par l'hypophyse) et des stéroïdes sexuels sont utilisés pour le diagnostic. Chez les patients présentant des concentrations sériques IGD, LH et FSH peut être soit faible ou normal, ce qui est tout à fait inapproprié en présence de faible taux de testostérone (chez les hommes) et de l'estradiol (chez les femmes). en outre, l'imagerie radiographique de la région de l'hypothalamus-hypophyse utilisant l'IRM est entrepris pour exclure d'éventuelles anomalies structurelles anatomiques. en outre, l'examen IRM peut aussi indiquer l'absence des structures olfactives chez les patients KS.

Sens de l'odorat peut être évaluée par l'histoire et par des tests d'odeur de diagnostic formel, comme l'Université de Pennsylvanie test d'identification des odeurs (UPSIT).Cette "scratch et sniff" test évalue la capacité d'un individu à identifier 40 odorants microencapsulées et peut être facilement effectuée dans la plupart des paramètres cliniques. Identification de l'anosmie, hyposmie ou normosmia est basé sur le score de l'individu, à l'âge et le sexe des tests et est interprété en utilisant un normogram standard dans le manuel de UPSIT.

Comme il a été déjà mentionné, tests de génétique moléculaire pour spécifier les gènes responsables de chaque individu concerné indique la façon dont les autres membres de la famille peuvent être affectés. À l'heure actuelle, les tests de génétique moléculaire clinique pour les mutations dans KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, gènes GNRH1 et TACR3 sont disponibles pour confirmer le diagnostic.(Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/lab?db=GeneTests).

thérapies standard

Traitement

Les formes standard de traitement médical impliquent des thérapies de remplacement d'hormones, ce qui est généralement adaptés les besoins cliniques des patients. En règle générale, une fois que le diagnostic est fait, dans les deux sexes, le traitement vise à induire la puberté et le maintien des niveaux hormonaux normaux. Par la suite, le traitement peut également être nécessaire pour induire la fertilité pour obtenir une grossesse.

Chez les mâles, la puberté est généralement initiée en utilisant la thérapie de testostérone et de diverses formulations de testostérone sont actuellement disponibles à cet effet. Les modes de traitement les plus couramment utilisés comprennent des injections de testostérone par voie intramusculaire tous les 2 ou 3 semaines en fonction de l'injection notamment) ou des formulations topiques de testostérone (patches, gels, liquides, etc.). Une fois que la puberté est déclenchée, la thérapie de testostérone est poursuivie pour maintenir des caractéristiques sexuelles secondaires, ainsi que pour normaliser les niveaux de testostérone biochimiques dans le sang. Lorsque la fécondité est souhaitée, le traitement par les gonadotrophines (hCG et les gonadotrophines humaines de femmes ménopausées [] hMG ou FSH recombinante [rFSH]) peut être administrée pour stimuler la croissance des testicules et de lancer la production de spermatozoïdes (spermatogenèse). Typiquement, le sperme est rarement vu dans l'analyse du sperme jusqu'à ce que le volume des testicules atteint au moins 8 ml. Dans la plupart des individus IGD sans antécédents de cryptorchidie (testicules non descendus), la fonction des spermatozoïdes est généralement normal et la conception peut se produire même avec les chiffres relativement faibles de spermatozoïdes.

Chez les femelles, l'œstrogène et progestatif thérapie est utilisée pour induire les caractères sexuels secondaires, alors que gonadotrophines ou pulsatile thérapie GnRH peuvent être utilisés pour stimuler la production d'ovules matures (folliculogenèse). Si une grossesse spontanée ne parvient pas à se produire malgré la folliculogenèse normale, la fécondation in vitro peut être envisagée avec des taux de conception déclarés être d'environ 30% par cycle ovulatoire.

En plus de traiter l'hypogonadisme, la détérioration potentielle de la santé des os qui peuvent résulter de périodes de faible circulation des hormones sexuelles devrait être abordée. Selon l'histoire (le moment de la puberté, la durée de l'hypogonadisme, et d'autres facteurs de risque ostéoporotique [par exemple, l'excès de glucocorticoïdes, le tabagisme) et la mesure de la densité minérale osseuse, la mesure, le traitement spécifique pour la masse osseuse réduite devrait être envisagée.

Enfin, il est vraiment important de se rappeler que, depuis ~ 10-15% des patients de sexe masculin a étudié dans un centre clinique IGD de référence ont été noté pour avoir inversion de leur hypogonadisme, les patients IGD doivent être évalués en série des preuves de cette réversibilité. Caractéristiques indicatives d'inversion comprennent: la croissance du volume des testicules en dépit d'être sur la thérapie de testostérone et la normalisation des niveaux de testostérone sans remplacement hormonale adéquate.