syndrome MELAS
Les synonymes du syndrome MELAS
• Mitochondrial Myopathie, Encéphalopathie, Acidose Lactique, Stroke-Like Episod
• Myopathie, mitochondriale-encéphalopathie-acidose lactique-Stroke
Discussion générale
Le syndrome de MELAS (mitochondrial Encéphalopathie, Acidose Lactique, et des épisodes d'AVC-like) est une maladie rare qui commence dans l'enfance, généralement entre deux et quinze ans, et affecte principalement le système nerveux et les muscles. Les premiers symptômes les plus courants sont des convulsions, des maux de tête récurrents, la perte d'appétit et vomissements récurrents. épisodes d'AVC comme une faiblesse musculaire temporaire sur un côté du corps (hémiplégie) peuvent également se produire et cela peut conduire à la conscience altérée, la vision et perte auditive, la perte de la motricité et la déficience intellectuelle. MELAS est causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial et chez un patient, ce syndrome a été associée à des mutations dans un gène nucléaire, POLG1.
Signes et symptômes
Les symptômes du syndrome MELAS commencent généralement entre les âges de deux et quinze ans, mais les cas d'apparition retardée ont également été signalés entre quinze et quarante ans et les cas à déclenchement tardif après quarante ans. Dans environ 75 pour cent des cas, l'apparition du trouble avant l'âge de 20 ans. Les symptômes et les signes physiques associés au syndrome MELAS varient grandement entre les personnes touchées dans la même famille et entre les différentes familles. La caractéristique distinctive dans le syndrome de MELAS est la récurrence d'épisodes d'AVC-like. On pense actuellement que la déficience d'un composé appelé oxyde nitrique dans les petits vaisseaux sanguins du cerveau peut être responsable des épisodes de temps semblable.staturale et la perte d'audition peuvent être présents et de la fatigue et la difficulté d'exercice tolérer peuvent être les premiers symptômes.
Les personnes atteintes du syndrome de MELAS ont une accumulation d'acide lactique dans le sang (acidose lactique), qui peut provoquer des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une faiblesse musculaire et des difficultés respiratoires.Cette accumulation d'acide lactique a également été observée dans le liquide céphalorachidien et dans le cerveau. Dans certains cas, les personnes concernées connaîtront une lente détérioration de la fonction intellectuelle (démence), et / ou une diminution de la capacité de communiquer par la parole, l'écriture, et / ou des signes (aphasie). Les personnes atteintes du syndrome de MELAS peuvent aussi avoir des épisodes de confusion et des hallucinations souvent due à une fièvre précédente (maladie fébrile) et / ou des maux de tête. symptômes moins fréquents comprennent les spasmes musculaires involontaires (myocloniques), la coordination musculaire altérée (ataxie), une cardiomyopathie, le diabète sucré, la dépression, le trouble bipolaire, des problèmes gastro-intestinaux et des problèmes rénaux.
Causes
MELAS est causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial (ADNmt). Les mutations affectant les gènes de l'ADNmt sont hérités de la mère. ADNmt que l'on trouve dans les cellules de sperme est généralement perdue lors de la fécondation et, par conséquent, tout ADNmt humain vient de la mère. Une mère affectée transmettra la mutation à tous ses enfants, mais seulement ses filles passera sur la mutation à leurs enfants. Les mitochondries, qui se trouvent par centaines ou des milliers dans les cellules du corps, en particulier dans les tissus musculaires et nerveuses, réaliser les plans de régulation de la production d'énergie.
Les deux ADNmt normal et muté peut exister dans la même cellule, une situation connue sous le nom hétéroplasmie. Le nombre de mitochondries défectueuses peut être hors-numéroté par le nombre de mitochondries normales. Les symptômes peuvent ne pas apparaître dans une génération donnée jusqu'à ce que la mutation affecte une proportion importante de l'ADNmt. La répartition inégale de l'ADNmt normal et mutant dans des tissus différents peuvent affecter les différents organes chez les membres de la même famille. Ceci peut résulter en une variété de symptômes chez les membres de la famille affectés.
Des mutations du gène de l'ADNmt MT-TL1 sont associés à MELAS dans environ 80% des cas. Des mutations dans MT-TQ, MT-TH, MT-TK, MT-TS1, MT-ND1, MT-ND5, MT-ND6 et MT-TS2 ont également été associés à un syndrome MELAS.
Certains cas de syndrome MELAS semblent se produire à la suite d'une nouvelle mutation spontanée dans un gène mitochondrial et ne sont pas héritées.
En outre, des mutations dans un gène nucléaire (POLG1) ont été associés à un syndrome MELAS dans un cas.
populations touchées
Le syndrome de MELAS est une maladie rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Bien que rare, le syndrome de MELAS est probablement le type le plus commun de la myopathie mitochondriale causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial.Certains chercheurs pensent que myopathies mitochondriales peuvent passer inaperçus et sous-diagnostiquée dans la population générale, ce qui rend difficile de déterminer la véritable fréquence des troubles comme le syndrome MELAS.
Troubles en relation
Le syndrome de Kearns-Sayre est une maladie neuromusculaire rare caractérisée par trois conclusions principales: la paralysie progressive de certains muscles oculaires (ophtalmoplégie externe progressive chronique); accumulation anormale de couleur (pigmenté) matériel sur la membrane nerveuse riches qui tapissent les yeux (atypique rétinite pigmentaire), conduisant à une inflammation chronique, la dégénérescence progressive et usure de certaines structures oculaires (dégénérescence pigmentaire de la rétine); et les maladies cardiaques, comme un bloc cardiaque. D'autres résultats peuvent inclure une faiblesse musculaire, une petite taille, une perte auditive, et / ou la perte de la capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) en raison de problèmes affectant la partie du cerveau (cervelet). Dans certains cas, Syndrome de Kearns-Sayre peut être associée à d'autres troubles et / ou conditions.
Le syndrome de MERRF (épilepsie myoclonique associée à fibres Ragged-Red) est une maladie extrêmement rare qui commence dans l'enfance et affecte le système nerveux et les muscles ainsi que d'autres systèmes du corps. La caractéristique distinctive dans le syndrome de MERRF est soudains et brefs, des spasmes saccadés qui peuvent affecter les bras et les jambes ou le corps entier (des crises myocloniques). En outre, les personnes atteintes du syndrome de MERRF peuvent avoir une faiblesse musculaire (myopathie), une altération de la capacité à coordonner les mouvements (ataxie), des convulsions et une lente détérioration de la fonction intellectuelle (démence). staturale, la dégénérescence du nerf optique (atrophie optique), la perte d'audition et de cardiomyopathie sont également des symptômes courants. les cellules musculaires anormales sont présentes et apparaissent comme des fibres rouges en lambeaux lorsqu'ils sont colorés et vu au microscope. MERRF est causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "MERRF" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
maladie de Leigh est un trouble génétique rare neurométabolique. Elle est caractérisée par la dégénérescence du système nerveux central (par exemple, le cerveau, la moelle épinière et du nerf optique). Les symptômes de la maladie Leigh commencent habituellement entre l'âge de trois mois et deux ans. Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises précédemment, la perte d'appétit, des vomissements, l'irritabilité, et / ou l'activité de saisie. Comme la maladie Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, le manque de tonus musculaire (hypotonie), et des épisodes d'acidose lactique, ce qui peut conduire à une altération de la fonction respiratoire et les reins.
Il semble y avoir plusieurs types de défauts d'enzymes génétiquement déterminées qui peuvent causer des maladies Leigh. La plupart des personnes atteintes de la maladie de Leigh ont des défauts de production d'énergie mitochondriale, tels que la déficience d'une enzyme du complexe chaîne respiratoire mitochondriale ou le complexe pyruvate déshydrogénase. Dans la plupart des cas, la maladie Leigh est héritée comme un trait récessif autosomique. Cependant, lié à l'X récessif et l'héritage mitochondrial ont également été notées.
Diagnostic
MELAS est diagnostiquée sur la base de résultats cliniques et tests de génétique moléculaire.
Les essais cliniques peuvent inclure la mesure des concentrations de lactate et de pyruvate et de protéines de CSF qui sont élevés dans le syndrome MELAS. Les techniques d'imagerie du cerveau telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent être utilisés pour rechercher des lésions à l'AVC comme et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) peut être utilisé pour trouver un pic de lactate dans le cerveau. Électrocardiogramme peut être utilisé pour diagnostiquer les anomalies du rythme cardiaque et l'échographie cardiaque peut être utilisé pour diagnostiquer une cardiomyopathie. La biopsie musculaire montrera généralement des fibres rouges déchiquetées.
Les mutations de l'ADNmt associés à MELAS peuvent généralement être détectés dans les globules blancs, mais en raison de hétéroplasmie (voir Causes), d'autres échantillons de tissus peuvent être nécessaires tels que la peau, les follicules pileux, sédiment urinaire et le muscle squelettique. sédiment urinaire a le meilleur rendement pour la détection de la mutation par rapport aux follicules sang, la peau et les cheveux.
thérapies standard
Traitement
Aucun traitement spécifique est disponible pour le syndrome MELAS. Les médicaments anti-convulsivants sont utilisés pour aider à prévenir et à maîtriser les crises associées au syndrome de MELAS. L'acide valproïque ne doit pas être utilisé comme un anticonvulsivant. Les implants cochléaires ont été utilisés pour traiter la surdité neurosensorielle. Les thérapies sont parfois utilisés pour augmenter la production d'énergie par les mitochondries et ralentir les effets de la maladie. Coenzyme Q10 et de la L-carnitine a été bénéfique chez certains patients. Chez les patients atteints de myopathies mitochondriales en général, la formation de tapis roulant modérée peut entraîner une amélioration de la capacité aérobie et baisse des niveaux de lactate de repos. L'utilisation de la L-arginine par voie intraveineuse a été rapporté pour améliorer les symptômes de la maladie au cours des épisodes d'AVC-grippaux aigus. L'utilisation de l'arginine par voie orale a été rapporté pour réduire la récurrence des épisodes d'AVC, comme lorsqu'ils sont utilisés pendant la période asymptomatique.
Le conseil génétique est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.
thérapies Investigational
Les médicaments dont carnitine, coenzyme Q10, ménadione, acide ascorbique, la riboflavine, thamine, nicotinamide, créatine monohydrate, idébénone, succinate et dichloroacétate ont été utiles chez les patients individuels, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour prouver leur efficacité. Arginine et citrulline sont à l'étude comme thérapies potentielles pour réduire les dommages au cerveau d'épisodes d'AVC-like.
Université de Columbia à New York City cherche participants à l'étude pour un essai en double aveugle, contrôlée par placebo clinique de l'idébénone dans MELAS (mitochondrial Encéphalomyopathie, Acidose Lactique, des maladies comme Episodes).L'étude de phase IIa permettra de comparer deux doses différentes d'un médicament expérimental, idébénone, administré sur une période d'un mois pour déterminer l'efficacité du médicament. Les personnes atteintes de MELAS et la mutation 3243, âgés de 8-65 ans peuvent être admissibles. L'objectif principal de l'essai clinique est de déterminer si l'idébénone a un effet sur le cerveau lactate telle que mesurée par spectroscopie par résonance magnétique (SRM). MRS se fait dans un scanner IRM, et est sûr et généralement bien toléré. Un autre objectif est d'étudier l'innocuité et la tolérabilité de l'idébénone chez les personnes atteintes MELAS. Le chercheur principal est le Dr Michio Hirano.
Baylor College of Medicine et de l'Hôpital pour enfants du Texas recrutent des personnes atteintes du syndrome de MELAS pour deux études cliniques. La première étude vise à mesurer l'oxyde nitrique chez les individus affectés et pour voir si donner l'arginine ou citrulline augmentera la formation d'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique est considéré comme utile dans l'amélioration et la prévention des accidents vasculaires cérébraux, par conséquent, si l'arginine et / ou de la citrulline sont présentés pour augmenter la formation de monoxyde d'azote, ils peuvent être utilisés pour prévenir et améliorer les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints du syndrome MELAS. Le diabète est commun dans le syndrome MELAS et le but de la deuxième étude est d'évaluer la répartition des personnes touchées et de construire le sucre dans leur corps. Cela peut conduire à une meilleure compréhension des causes du diabète dans MELAS qui peuvent influer sur le pronostic et le traitement du diabète chez les sujets avec MEAS. Les adultes et les enfants atteints du syndrome MELAS et portant le m.3243 A> G mutation peuvent participer. participants à l'étude seront admis au général Clinical Research Center (GCRC) à l'Hôpital pour enfants du Texas, où l'oxyde nitrique et la production de glucose seront mesurés par des isotopes stables perfusion qui est une procédure sûre. Le chercheur principal est le Dr Fernando Scaglia.
