Le syndrome de Myhre

syndrome de Myhre

Les synonymes du syndrome Myhre

• Syndrome de croissance-Mental Deficiency de Myhre

• Laryngo sténose, arthropathie, prognathisme, et une petite taille

• syndrome LAPS

Discussion générale

Le syndrome de Myhre est une maladie génétique extrêmement rare caractérisée par unepetite taille, les caractéristiques faciales inhabituelles, légère à modérée déficience intellectuelle et diverses anomalies osseuses (squelettiques). Les traits du visage caractéristiques peuvent inclure des plis anormalement étroites de la peau (fentes palpébrales) entre les paupières supérieures et inférieures (blépharophimosis), le sous -développement de l'os de la mâchoire supérieure (hypoplasie maxillaire), et une mâchoire anormalement importante (prognathisme). D' autres résultats peuvent inclure la déficience auditive, court, doigts boudinés et les orteils (brachydactylie), malformations cardiaques congénitales, les muscles qui apparaissent anormalement grande (pseudohypertrophie musculaire), une raideur articulaire, et rétrécissement (sténose) de la boîte vocale (larynx) et de la trachée (trachée ). Syndrome Myhre est causée par des mutations dans le SMAD4 gène. Tous les cas ont été moléculairement éprouvées en raison d'un de novo mutation (une nouvelle mutation qui survient au moment de la conception, pas porté par les parents). Une personne avec le syndrome deMyhre aurait une chance de transmettre cela à chaque enfant 50-50. L’introduction du  syndrome Myhre a été décrite pour la première dans la littérature médicale en 1981 par les Drs. Myhre, Ruvalcaba et Graham. En 1998, Hopkin et al., A rapporté sur une condition qui en 2002 serait appelé (L) sténose aryngotracheal (A) rthropathy, (P) rognathism, (S) syndrome de stature hort ou LAPS par Lindor et al. Les chercheurs ontfinalement appris que Myhre et LAPS syndromes ont été causées par des mutations dans le même gène et le plus probable sont des expressions différentes (variantes) de la même maladie.

Signes et symptômes

Bien que les chercheurs ont été en mesure d'établir un syndrome clair avec des symptômes caractéristiques ou «de base», beaucoup plus sur le trouble est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, y compris le petit nombre de cas identifiés, l'absence de grandes études cliniques, et la possibilité d'autres gènes qui influencent le trouble empêchent les médecins de développer une image précise des symptômes et le pronostic associés. Par conséquent, il est important de noter que les personnes concernées peuvent ne pas avoir tous les symptômes décrits ci-dessous et que chaque cas est unique. Les parents devraient parler au médecin de leurs enfants et l'équipe médicale sur leur cas spécifique, les symptômes associés et le pronostic global.

Le déficit de croissance est une conclusion commune et se produit habituellement avant la naissance (prénatalement), faible poids de naissance résultant souvent. déficiences de croissance continuent après la naissance et la plupart des enfants sont plus courtes que serait attendu pour l'âge (petite taille). La puberté a eu lieu tôt dans certains cas, alors que dans d'autres, il a été retardé. filles touchées peuvent éprouver l'absence de la menstruation (aménorrhée) ou menstruations peu fréquentes ou la lumière (oligoménorrhée). Les hommes affectés peuvent éprouver l'échec des testicules à descendre dans le scrotum chez les hommes (cryptorchidie).

les nourrissons et les enfants les plus touchés ont les traits du visage distinctifs, y compris incluent les plis de la paupière supérieure et inférieure (fentes palpébrales) qui sont plus étroites que la normale (blépharophimosis), le sous-développement de la mâchoire supérieure (hypoplasie maxillaire), une mâchoire anormalement importante (prognathisme), et le sous-développement de la le milieu de la face (hypoplasie médio-faciale). Les personnes touchées peuvent également avoir une plus courte que la rainure normale dans la lèvre supérieure (philtrum), lèvres minces, une bouche inhabituellement étroite, et ou de petites oreilles.

Certaines personnes touchées connaissent un rétrécissement progressif du larynx et de la trachée, une condition connue sous le nom de sténose laryngo-trachéale. Cette condition peut causer une respiration bruyante (stridor de), une forte toux (croup) et insuffisance respiratoire besoin parfois d'oxygène ou de tubes respiratoires (trachéotomie). Sans traitement, la sténose laryngo peut causer des complications potentiellement mortelles; la condition peut réapparaître après le traitement. Le risque de cette maladie semble augmenter avec l'âge et il présente généralement à l'adolescence ou à l'âge adulte.

Chez certains individus touchés, les bronches et les poumons peuvent être incapables de prendre suffisamment d'air pour respirer correctement (insuffisance bronchopulmonaire). Cette condition peut résulter de troubles obstructives ou restrictives du système respiratoire ou en raison d'un rétrécissement (sténose) des artères pulmonaires. l'insuffisance bronchopulmonaire peut potentiellement causer des difficultés respiratoires mortelles.

Dans certains cas, les personnes touchées peuvent développer une perte auditive.Certaines personnes ont une perte auditive due à l'échec des ondes sonores à conduite à travers l'oreille moyenne (perte auditive). D'autres personnes peuvent avoir une perte auditive due à une altération de la capacité des nerfs auditifs pour transmettre les entrées sensorielles de l'oreille au cerveau (neurosensorielle perte auditive). La perte auditive peut aussi être mélangé, ce qui signifie que les individus ont une combinaison de perte auditive conductrice et neurosensorielle. La plupart des cas sont soit conducteur ou mixte. La perte auditive affecte habituellement les deux oreilles (bilatérales), bien que le degré de sévérité varie d'une personne à l'autre.

Légère à modérée déficience intellectuelle a été rapporté et, dans certains cas, lesnourrissons et les jeunes enfants touchés peuvent subir des retards dans l' atteinte dejalons de développement. Anomalies du comportement , y compris des difficultés avec les interactions sociales, pauvres aptitudes à la communication, l' hyperactivité, l'entêtement, et / ou des comportements répétitifs ont également été décrits. 

Plusieurs anomalies squelettiques ont été décrits chez les personnes atteintes dusyndrome de Myhre , y compris certains os sur le dessus du crâne (calvaria) peut être anormalement épais. Les nervures peuvent être anormalement large et étendu, et les parties supérieures de l'os de la hanche peuvent être sous - développés (ailes iliaques hypoplasie). Les os longs du corps (ceux dans les bras et les jambes) peuvent être exceptionnellement étroite, ronde (tubulaire) et court. Les doigts et les orteils peuvent être courtes (brachydactylie). Sangles (syndactylie) des mains et des pieds, et cinquième doigts qui sont fixés dans une position courbée (clinodactylie) sont également résultats communs. Chez certains individus touchés, les os qui entourent la moelle épinière (vertèbres) peuvent être exceptionnellement grand. Maladie articulaire est aussi une conclusion commune et les personnes touchées peuvent éprouver des raideurs articulaires éventuellement résultant de la mobilité limitée de petites ou grandes articulations.

Dans la petite enfance, certains muscles peuvent sembler anormalement grande (pseudohypertrophie musculaire), en particulier ceux des bras et des jambes, donnant aux individus concernés une apparence musculaire. raidissement progressif ou un épaississement de la peau peuvent également être vus.

Les personnes concernées peuvent avoir une sensibilité accrue aux infections, en particulier des oreilles et les poumons. Les enfants sont particulièrement sujettes à des infections récurrentes. Le rétrécissement des voies respiratoires et de l'anatomie de l'oreille peut prédisposer les individus à des infections respiratoires et de l'oreille.

Dans certains cas, les personnes concernées peuvent présenter des symptômes supplémentaires, y compris des anomalies du cœur qui sont présents à la naissance (malformations cardiaques congénitales), de l'enflure, de serrage, ou inflammation du sac autour du cœur (péricardite) et l'hypertension artérielle (hypertension). Péricardite peut être récurrente et de progrès pour provoquer des complications mortelles.

signes et symptômes moins fréquents comprennent une fente palatine, une fente labiale, chute de la paupière supérieure (ptosis), et des anomalies intestinales ou rénales telles que la constipation chronique ou absence (agénésie) d'un rein. Le rétrécissement ou obstruction des voies aériennes nasales par le tissu (atrésie des choanes) a été rapportée dans de rares cas et peut contribuer à des difficultés respiratoires et la sensibilité aux infections respiratoires.  Les anomalies ophthalmologiques des yeux peuvent se développer, y compris des anomalies de réfraction tels que l'incapacité à se concentrer sur près des objets (hypermétropie ou hypermétropie) ou une imperfection dans la courbure de l'oeil qui conduit à une vision floue (astigmatisme) et, moins souvent, les yeux traversé (strabisme ) ou une cataracte congénitale.

Causes

Le syndrome de Myhre est causée par une mutation dans le SMAD4 gène. Il est le seul gène connu pour causer la maladie. Les gènes fournissent des instructions pour la création (encodage) des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation se produit, le produit protéique du gène peut être défectueux, inefficace ou absent. Selon les fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.

Toutes les mutations rapportées se sont produites en tant que nouveau (sporadique ou de novo) mutations, ce qui signifie que, dans ces cas, la mutation du gène a eu lieu au moment de la formation de l'œuf ou du sperme pour cet enfant seulement, et aucun autre membre de la famille sera touchée . Le trouble est généralement pas hérité de ou "porté" par un parent sain. Les personnes touchées pourraient transmettre le gène qui cause le syndrome Myhre dans un mode autosomique dominant.

Les maladies génétiques sont déterminées par deux gènes, un reçu du père et celui de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné (tel que décrit ci-dessus). Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.

Le SMAD4 gène contient des instructions pour créer (encodage) une protéine qui est exprimée à travers le fœtus en développement et dans la plupart des types de tissus adultes et de cellules. Des mutations dans le SMAD4 gène conduisent à des niveaux insuffisants de travail exemplaires (fonctionnels) de la protéine. Parce que cette protéine est exprimée à travers le corps (ubiquitaire), ce qui explique les symptômes généralisés et variés qui sont potentiellement associés au syndrome de Myhre.

populations touchées

syndrome Myhre est un trouble héréditaire extrêmement rare que, en théorie, affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Plus de 60 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. Parce que certains cas de syndrome Myhre très probablement ne sont pas diagnostiqués ou mal diagnostiquée, la détermination de la fréquence réelle de la maladie dans la population générale est difficile.

Troubles en relation

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome Myhre. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel: 

Il existe d' autres troubles congénitaux qui peuvent être caractérisées par despersonnes handicapées et de croissance déficience intellectuelle se produisant en association avec des anomalies faciales, des malformations du squelette, et / ou d'autres anomalies physiques similaires à celles qui sont associées au syndrome de Myhre.De tels troubles comprennent, mais sans y être limités, le syndrome gombo dysplasie acromicric, la dysplasie geleophysic, le syndrome de Weil-Marchesani, et une dysplasie acromésomélique. La peau trempé associée au syndrome de Myhre peut ressembler à la peau raidie vu dans le syndrome de la peau raide. 

Diagnostic

Un diagnostic provisoire de syndrome Myhre est généralement confirmé sur la base d'une évaluation clinique approfondie, l'identification des résultats caractéristiques physiques, une histoire détaillée du patient, et / ou des tests spécialisés (en particulier les techniques d'imagerie de pointe).

La déficience intellectuelle peut présenter à la naissance, mais est généralement pas détecté jusqu'à ce que l'enfant est assez vieux pour répondre à des essais cliniques.L'évaluation clinique devrait être effectuée tôt dans le développement et sur une base continue afin de déterminer la présence et l'étendue de certaines constatations telles que la déficience intellectuelle. Une telle évaluation peut aider à assurer que les mesures appropriées soient prises pour aider les personnes touchées à atteindre leur potentiel.

Les traits caractéristiques du visage, des malformations du squelette, et / ou des anomalies cardiaques peuvent également être présents à la naissance. Des tests spécialisés à rayons X peuvent être utilisés pour identifier des malformations du squelette. Les techniques d'imagerie avancées (par exemple, échocardiogramme) peuvent aider à déterminer la nature exacte des malformations cardiaques.

Retard de croissance, les articulations anormalement raides, et la déficience auditive ne peuvent pas devenir évidente jusqu'à la fin de l'enfance ou de la petite enfance. Des essais périodiques de l'audition de l'enfant ou de l'enfant est essentielle pour détecter toute perte de capacité auditive. Dans la petite enfance, l'élargissement musculaire (pseudohypertrophie musculaire) peut également être observée.

thérapies standard

Traitement

Le traitement du syndrome Myhre est dirigé vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. Le traitement peut nécessiter des efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, des spécialistes qui diagnostiquent et traitent les troubles squelettiques (orthopédistes), des spécialistes qui diagnostiquent et traitent les troubles du cœur (cardiologues), les spécialistes qui évaluent et traitent les voies respiratoires et les troubles pulmonaires (otolaryngologists et pneumologues), les spécialistes qui évaluent et traitent les problèmes d'audition (audiologistes ), les spécialistes qui évaluent et traitent les troubles oculaires (ophtalmologistes), orthophonistes, physiothérapeutes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement d'un enfant atteint. Le conseil génétique sera bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.

Il n'y a pas de protocoles ou de directives de traitement normalisés pour les personnes touchées. En raison de la rareté de la maladie, il n'y a pas d'essais de traitement qui ont été testés sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été rapportés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas individuels ou de petites séries de patients. essais thérapeutiques seraient très utiles pour déterminer la sécurité à long terme et l'efficacité des médicaments et des traitements spécifiques pour les personnes atteintes du syndrome de Myhre.

Certaines anomalies (par exemple, une malformation de la mâchoire, syndactylie, malformations cardiaques congénitales, une fente palatine ou de la lèvre, et / ou cryptorchidie) peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Les nourrissons atteints doivent être évalués pour atrésie des choanes, qui peut être fixé par la chirurgie et a conduit à l'amélioration de l'alimentation. D'autres conditions qui peuvent être traitées chirurgicalement comprennent une scoliose, une cataracte congénitale, et hypospadias.

sténose laryngo peut nécessiter un traitement chirurgical. Toutefois, la condition peut réapparaître après un traitement réussi. Chez les personnes touchées qui ont besoin d'un tube à insérer dans la trachée pour aider à respirer (comme cela peut être nécessaire lors de l'anesthésie), une attention particulière doit être prise en raison du risque de développer une sténose laryngo-trachéale. En fin de compte, les personnes touchées peuvent nécessiter une trachéotomie, dans laquelle un tube est implanté chirurgicalement par une coupure dans la gorge pour permettre un accès direct à la trachée.

Certaines personnes atteintes du syndrome de Myhre peuvent avoir des difficultés à avaler et / ou l'alimentation. Dans certains cas, cela peut nécessiter de placer un tube à travers une petite insertion dans la paroi abdominale et directement dans l'estomac (tube de gastrostomie).

L'intervention précoce est important de veiller à ce que les enfants atteints du syndrome de Myhre atteindre leur potentiel. Les services spéciaux qui peuvent être bénéfiques pour les enfants touchés peuvent inclure l'éducation spéciale de rattrapage, le soutien social spécial, la thérapie physique, et d'autres services médicaux, sociaux, et / ou professionnelle.

À long terme le suivi et l'évaluation clinique régulière des personnes touchées est nécessaire pour détecter des symptômes ou des complications spécifiques potentiellement associés au syndrome Myhre. tests immunologiques de base devraient être menées pour détecter une éventuelle immunodéficience, immunodéficiences spécifiquement humorale. L'immunité humorale affecte la différenciation de certains globules blancs (cellules B) et la production d'anticorps.

femmes touchées ont des exigences spécifiques pour le suivi en raison d'anomalies impliquant le début de la puberté et possible le développement précoce de la ménopause.

thérapies Investigational

Un patient atteint du syndrome de Myhre reçu un traitement avec l'anakinra pour péricardite récurrente. Anakinra est un médicament qui est une interleukine-1 antagoniste du récepteur (il bloque l'activité de l'interleukine-1). Interleukine-1 est une cytokine, une protéine spécialisée sécrétée à partir de certaines cellules immunitaires qui soit stimulent ou inhibent la fonction d'autres cellules du système immunitaire.Interleukin-1 est connu pour médier la réponse cellulaire à l'inflammation.