Les leucodystrophies

Leucodystrophie

Synonymes de leucodystrophie

• troubles de la substance blanche héréditaires

• leucoencéphalopathies hérités

Subdivisions de leucodystrophie

• autosomique âge adulte leucodystrophie dominante (ADLD)

• syndrome d'Aicardi-Goutieres

• La maladie d'Alexander

• CADASIL

• la maladie de Canavan

• CARASIL

• xanthomatose cérébrotendineuse

• ataxie enfance et hypomyélinisation cérébrale (CACH) / disparaître la maladie de la substance blanche (VWMD)

• La maladie de Fabry

• fucosidose

• GM1 gangliosidosis

• la maladie de Krabbe

• aciduria L-2-hydroxyglutarique

• leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec des kystes sous-corticaux

• leucodystrophie métachromatique

• Maladie d'Austin

• la maladie de Pelizaeus-Merzbacher

• Pol III-connexes leucodystrophies

• la maladie de Refsum

• maladie salla (maladie de stockage de l'acide sialique libre)

• syndrome de Sjögren-Larsson

• adrénoleucodystrophie liée à l'X

• troubles du spectre du syndrome de Zellweger

Discussion générale

Les leucodystrophies sont un groupe de, métaboliques, maladies génétiques rares, progressives qui affectent le cerveau, la moelle épinière et souvent les nerfs périphériques. Chaque type de leucodystrophie est provoqué par une anomalie génétique spécifique qui conduit à un développement anormal ou la destruction de la substance blanche (myéline) du cerveau. La gaine de myéline est l'enveloppe de protection du nerf et les nerfs ne peut pas fonctionner normalement sans elle. Chaque type de leucodystrophie affecte une partie différente de la gaine de myéline, conduisant à une série de problèmes neurologiques.

Signes et symptômes

Les symptômes de certains types de leucodystrophie commencent peu après la naissance, mais d'autres se développent plus tard dans l'enfance ou même à l'âge adulte.Chaque type de leucodystrophie affecte une partie différente de la gaine de myéline, conduisant à une série de problèmes neurologiques. Leucodystrophie peut causer des problèmes avec le mouvement, la vision, l'ouïe, l'équilibre, la capacité de manger, de la mémoire, le comportement et la pensée. Les leucodystrophies sont des maladies progressives qui signifie que les symptômes de la maladie ont tendance à se détériorer au fil du temps. Certains leucoencéphalopathies héritées ont stables anomalies de la substance blanche.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a nettement augmenté la prise de conscience des maladies de la substance blanche héréditaires associées à la formation de la myéline et hypomyélinisation, en plus des leucodystrophies classiques décrites précédemment. Les nouvelles entités de maladies basées sur l'IRM et les schémas cliniques ont été définis grâce à la collaboration engagée de neurologues dans les centres médicaux du monde entier. Bien que la liste ci-dessous comprend de nombreux troubles qui ont récemment été décrits, il est pas complet car il y a de nouvelles leucodystrophies identifiées chaque année. Avec les progrès dans le séquençage du génome entier, il y aura beaucoup de nouveaux troubles plus génétiques observées, y compris celles qui affectent la substance blanche du cerveau.

L' adulte autosomique dominante leucodystrophie (ADLD)

âge adulte autosomiques dominantes résultats de leucodystrophie de duplication entandem du gène LMNB1, qui code pour la protéine lamina nucléaire lamine B1. Les symptômes commencent dans la quatrième à la cinquième décennie avec dysautonomie y compris l' intestin et le dysfonctionnement de la vessie et de l' hypotension orthostatique avec vertiges. Elle est suivie par des difficultés motrices et de la balance lentement progressive. L'IRM du cerveau montre une large participation blanche de matière avec une épargne relative de la substance blanche périventriculaire. La moelle épinière se développe une atrophie qui peut précéder les difficultés motrices.

syndrome d' Aicardi-Goutieres

Le syndrome d' Aicardi-Goutieres est une maladie récessive autosomique, présentant une encéphalopathie précoce suivie d' une stabilisation des symptômes neurologiques. Au moins six gènes différents ont été décrits. Neuroimagerie révèle leucoencéphalopathie avec calcifications et l' atrophie cérébrale. L' analyse du liquide céphalo - rachidien révèle une lymphocytose chronique (nombre de globules blancs élevé), élevée INF-a, et néoptérine.

La maladie d' Alexander

La maladie d' Alexander est une maladie rare, progressive, La leucodystrophie qui se manifeste habituellement au cours de l' enfance ou de la petite enfance , mais juvéniles et adultes formes d' apparition ont également été rapportés. La maladie d' Alexander est caractérisée par une dégénérescence de la substance blanche du cerveau provoqué par un manque de quantités normales de myéline. La maladie est également associée à la formation de dépôts fibreux anormaux, appelés «fibres de Rosenthal" dans les astrocytes autour des petits vaisseaux sanguins et les corps des cellules astrocytaires dans certaines régions du cerveau et de la moelle épinière. La maladie est causée par un gain de fonction dominante mutation dans la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) (Chromosome 17q21). Le traitement de la maladie d'Alexander est actuellement symptomatique consistant en anticonvulsivants pour les saisies, la gestion orthopédique et pharmacologique de la spasticité, et un soutien nutritionnel. Stratégies pour le futur traitement comprennent la diminution de l'expression de la GFAP.

CADASIL

CADASIL est une maladie génétique rare avec hérédité dominante causée par une mutation dans le NOTCH3 gène du récepteur. Cette condition se présente avec des migraines et de multiples accidents vasculaires cérébraux chez les adultes, même lesjeunes adultes, souvent sans facteurs de risque cardiovasculaire. CADASIL progresse souvent à provoquer des troubles cognitifs et de la démence. Les symptômes de laCADASIL entraînent des dommages de plusieurs petits vaisseaux sanguins, enparticulier celles du cerveau. L'âge d'apparition, la gravité des symptômes spécifiques et la progression de la maladie varie grandement d'une personne à l' autre, même parmi lesmembres de la même famille. CADASIL est un acronyme qui signifie:

(C) erebral - portant sur le cerveau 

(A) utosomal (D) ominant - une forme d'héritage dans lequel une copie d'un gène anormal est nécessaire pour le développement d'un trouble 

(A) rteriopathy - maladie des petites artères (sang les navires qui transportent le sang du coeur) 

(S) ubcortical - relative à une zone spécifique du cerveau profond qui est impliqué dans le fonctionnement plus élevé (par exemple, les mouvements volontaires, leraisonnement, la mémoire) 

(I) nfarcts - perte de tissu dans le cerveau causé par manque d'oxygène au cerveau, cequi se produit lorsque le flux sanguin dans les petites artères est bloqué ou anormales 

(l) eukoencephalopathy - destruction de la myéline, qui recouvre et protège les fibres nerveuses du système nerveux central

La maladie de Canavan

maladie de Canavan est un trouble neurologique héréditaire rare caractérisée par unedégénérescence spongieuse du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central). Les symptômes physiques qui apparaissent dans la petite enfance peuvent comprendre le déclin mental progressive accompagnée de la perte de tonus musculaire, un mauvais contrôle de la tête, une tête anormalement grande (macrocéphalie), et / ou de l' irritabilité. Les symptômes physiques apparaissent dans la petite enfance et progressent en général rapidement. La maladie de Canavan est causée par une anomalie dans le ASPA gène (chromosome 17p13-ter0) qui conduit à une déficience de l'enzyme aspartoacylase. La maladie de Canavan est héritée comme un trouble génétique autosomique récessive. Il y a deux mutations courantes chez les individus juifs ashkénazes qui représentent plus de 97% des allèles chez les patients juifs avec lamaladie de Canavan.

CARASIL

CARASIL est maladie autosomique récessive rare qui est causée par des mutations dans les maladies cérébrales des petits vaisseaux protéine HTRA1 qui contrôle la quantité de TGF-B1 par clivage de proTGF-B1b. Les personnes atteintes de CARASIL sont à risque de développer de multiples coups, même si elles ne sont pas des facteurs de risque cardiovasculaires. Les symptômes de la CARASIL entraînent des dommages causés aux divers petits vaisseaux sanguins, en particulier celles du cerveau. Les personnes atteintes de CARASIL peuvent développer une variété de symptômes liés à laparticipation de la substance blanche ou leucoaraïose (changements dans la substance blanche profonde dans le cerveau, qui sont observés à l' IRM). Ces symptômes incluent une tonalité augmentant musculaire (spasticité), des signes pyramidaux et pseudo bulbaire début de paralysie entre 20 et 30 ans. Pseudo paralysie bulbaire est un groupe de symptômes neurologiques incluant des difficultés de mastication, la déglutition et de la parole. Finalement, les troubles cognitifs et la démence peuvent en résulter. Environ la moitié des cas ont un épisode d'AVC-like. L'âge de début est âgé de 20 à 50 ans.CARASIL est un acronyme qui signifie:

(C) erebral - portant sur le cerveau ou le cervelet, qui est la partie du cerveau qui contrôle l' équilibre et la coordination musculaire 

(A) utosomal (R) ecessive - une forme d'héritage dans lequel deux exemplaires (un de chaque parent) de un gène anormal est nécessaire pour le développement d'un trouble 

(a) rteriopathy - maladie des petites artères (vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur) 

(S) ubcortical - relative à une zone spécifique du cerveau profond qui est impliqué dans fonctionnement plus élevé (par exemple, les mouvements volontaires, le raisonnement, la mémoire) 

(I) nfarcts - perte de tissu dans le cervelet causé par le manque d'oxygène au cerveau, cequi se produit lorsque le flux sanguin dans les artères de petit calibre est bloquée ou anormale 

(l) eukoencephalopathy - destruction de la myéline, une substance huileuse qui recouvre et protège les fibres nerveuses du système nerveux central

Xanthomatose cérébro

xanthomatose cérébro (CTX) est une maladie génétique autosomique récessive due à des mutations dans le gène 27-hydroxylase stérol ( CYP27A1 ), ce qui entraîne une déficience de l'stérol enzyme mitochondriale 27-hydroxylase. L'absence de cette enzyme empêche le cholestérol d'être converti en un acide biliaire appelé acide chenodexoycholic. Dépôts riches en lipides et en cholestérol contenant cholestanol accumulent dans les cellules nerveuses et les membranes, et causent des dommages au cerveau, la moelle épinière, des tendons, la lentille de l'oeil et les artères. Les personnes touchées sont des cataractes durant l' enfance et bénignes, les tumeurs gras (xanthomes) des tendons pendant l' adolescence. Le désordre conduit à des problèmes neurologiques progressifs à l' âge adulte comme la paralysie, l' ataxie et la démence. La maladie coronarienne est fréquente. Plus de 300 patients atteints de CTX ont été signalés à ce jour dans le monde et environ 50 différentes mutations identifiées dans leCYP27A1 gène. Presque toutes les mutations conduisent à la forme absent ou inactive du stérol 27-hydroxylase. Diétothérapie avec l'acide biliaire, l' acide chénodésoxycholique, fait beaucoup correct des symptômes de la CTX; Cependant, lediagnostic précoce de la maladie avec un traitement précoce conduit à un résultat meilleur clinique. L'activité de l' alpha-7 cholestérol hydroxylase, enzyme limitant la vitesse dans la synthèse des acides biliaires, est normalisée par cette thérapie alimentation et il existe une réduction du développement des xanthomes.

L’ataxie infantile avec hypomyélinisation cérébrale :

L’ataxie infantile avec hypomyélinisation cérébrale (CACH), également connu sous le nom de fuite maladie de la substance blanche (VWMD), est une leucodystrophie autosomique récessive qui se caractérise par une détérioration progressive de la fonction motrice et de la parole au cours des cinq premières années de vie. Les symptômes cliniques commencent généralement dans les premières années de la vie, à la suite d' une normale à légèrement retardé le développement précoce. Présentant des symptômes communs incluent l' ataxie et des convulsions. Le cours est chronique et progressive avec baisse épisodique suivante fièvre, traumatisme crânien, ou despériodes de peur. Les patients survivent généralement que quelques années passées l'apparition clinique, bien que le cours est variable , même chez les patients présentant des mutations dans la même sous - unité eIF2B. Dans les rares cas de VWMD de l'adulte, la présentation typique se compose d' une détérioration cognitive, pseudo paralysie bulbaire et paraparésie spastique progressive.  

VWMD est causée par des mutations dans l'une des sous-unités de 5 eucaryote 2B facteur d'initiation (eIF2B). eIF2B est une protéine exprimée de manière ubiquitaire hautement conservée qui joue un rôle essentiel dans l'initiation de la synthèse des protéines en catalysant l'échange GDP-GTP sur eIF2 pour permettre la liaison de méthionyl-ARN de transfert au ribosome. Malgré le rôle essentiel de eIF2B dans toutes les cellules, son défaut provoque curieusement dommages sélective de la matière blanche et dans certains cas endommager les seuls ovaires. L'aptitude des cellules gliales pour réguler l'activité de eIF2 peut représenter un mécanisme protecteur important en réponse à des conditions de stress.

La maladie de Fabry

La maladie de Fabry est une maladie lysosomale liée au chromosome X progressive due à une déficience de l'enzyme alpha-galactosidase A, conduisant à une accumulation de glycosphingolipides, principalement globotriaosylcéramide GL-3 dans les lysosomes.Cette accumulation provoque une ischémie tissulaire et une fibrose. La forme classique de la maladie chez les hommes présentant sans activité enzymatique détectable, se caractérise par angiokératomes, acroparesthésies, hyperhidrose, opacité cornéenne dans l' enfance ou l' adolescence et la maladie vasculaire progressive du cœur, les reins et le système nerveux central. Résultats de l' IRM comprennent des anomalies de lasubstance blanche et d' AVC vertebrobasilar. En revanche, les patients atteints de formes légères de la maladie de Fabry (femmes porteuses et les hommes ayant uneactivité résiduelle alpha-galactosidase) peuvent rester asymptomatiques jusqu'à la fin de l' âge adulte. L'incidence de la maladie de Fabry est estimée à 1 / 100.000; Cependant, avec l'avènement du nouveau - né de dépistage de l'incidence réelle sera déterminée.Récemment la thérapie de remplacement enzymatique et la thérapie chaperon pharmacologique ont été introduites pour réduire le GL-3 accumulation dans le lysosome.

Fucosidose

La fucosidose est une maladie autosomique récessive rare , caractérisée par une déficience de l'enzyme lysosomale alpha-L-fucosidase, qui est nécessaire pour décomposer (métaboliser) certains composés complexes (par exemple, des glycolipides contenant dufucose ou glycoprotéines contenant du fucose). Fucose est un type de sucre requis par l'organisme pour exécuter certaines fonctions (sucre essentiel). L'incapacité de dégradation contenant du fucose composés entraîne leur accumulation dans lesdifférents tissus dans le corps. Les résultats de Fucosidose à une détérioration progressive neurologique, des anomalies de la peau, un retard de croissance, unemaladie du squelette et le grossissement des traits du visage. Les symptômes et lagravité des fucosidose sont très variables et le désordre représente un spectre de maladie dans laquelle les individus avec des cas bénins ont été connus pour vivre dans les troisième ou quatrième décennies. Les personnes avec des cas graves de fucosidose peuvent développer des complications potentiellement mortelles tôt dans l' enfance.Hypomyélinisation est présent sur les examens par IRM.

Le trouble appartient à un groupe de maladies connues comme des troubles de stockage lysosomale. Les lysosomes sont des particules liées dans les membranes dans les cellules qui fonctionnent comme les unités digestives primaires dans les cellules. Enzymes dans les lysosomes décomposent ou digèrent nutriments particuliers, tels que certaines graisses et les hydrates de carbone. Un faible niveau ou de l'inactivité de l'enzyme alpha-L-fucosidase conduit à l'accumulation anormale de composés contenant du fucose dans les tissus des individus avec fucosidose.

GM1 gangliosidosis

GM1 gangliosidosis est une maladie autosomique récessive due à un déficit de l'enzyme lysosomale ß-galactosidase associée à des mutations dans le GLB1 gène. Plus de 100 mutations ont été décrites. ß-galactosidase hydrolyse le résidu de ß-galactosyl du ganglioside GM1, des glycoprotéines et glycosaminoglycanes. Insuffisance des résultats ß-galactosidase dans le stockage lysosomale de ces substances, en particulier dans le système nerveux central (SNC). Trois types de gangliosidose GM1 ont été décrits. Type 1 ou infantile gangliosidosis GM1 a son apparition avant 6 mois d'âge avec unehypotonie rapidement progressive (faible tonus musculaire) et CNS détérioration entraînant la mort de 1 à 2 ans. Type II ou fin-infantile / juvénile gangliosidosis GM1 présente avec un retard dans le développement cognitif et moteur entre 7 mois et 3 ans avec une progression lente. Adulte apparition GM1 gangliosidosis présente entre 3 à 30 ans avec un trouble extrapyramidal progressif. Résultats de l' IRM comprennent lamyélinisation retardée, diffuse des anomalies de la substance blanche et signal anormal dans le ganglion basal.

L-2-hydroxyglutarique aciduria

L-2-hydroxyglutarique acidurie est une maladie autosomique récessive rare. Des mutations dans les deux copies du L2HDGH gène entraînent un déficit d'activité de déshydrogénase L-2-hydroxyglutarate. L-2 hydroxyglutarate déshydrogénase est une enzyme mitochondriale FAD lié qui convertit L-2 hydroxyglutarate à un-cétoglutarate.Biochimiquement, L-2-hydroxyglutarique aciduria présente avec des niveaux significativement plus élevés de L-2-hydroxyglutarique acide dans l'urine et le LCR. Les acides aminés plasmatiques révèlent la lysine élevée. Cliniquement, L-2 aciduria hydroxyglutarique présente avec des degrés variables de psychomoteur et de la parole de retard , suivie d'une maladie neurodégénérative lentement progressive avec le déclin cognitif. L'IRM démontre un schéma complexe , mais caractéristique de l' intensité du signal anormal dans la substance blanche sous - corticale bilatérale avec prédominance frontale et la participation du globus pallidus, caudé et le putamen bilatéralement ainsi que le denté nucleusAn risque accru de tumeurs cérébrales a été décrite.

La maladie de Krabbe

maladie de Krabbe également connu sous la leucodystrophie à cellules globoïdes, est un trouble autosomique récessif stockage des lipides due à un déficit de la galactocérébrosidase enzyme lysosomale (GALC), qui est nécessaire à la rupture (métabolisme) de la sphingolipides galactosylcéramide et psychosine (galactosyle-sphingosine ). Le défaut de briser ces sphingolipides résultats dans la dégénérescence de la gaine de myéline entourant les nerfs dans le cerveau (démyélinisation). Cellules globoïdes caractéristiques apparaissent dans les zones affectées du cerveau. Ce trouble métabolique se caractérise par un dysfonctionnement neurologique progressive avec l'irritabilité, la régression du développement, le tonus musculaire anormale, desconvulsions et une neuropathie périphérique. L'IRM peut apparaître normale au début de l'évolution de la maladie , mais finalement démontre diffuses anomalies de lasubstance blanche. Plus de 75 mutations ont été décrites dans le GALC gène. Il y a corrélation limitée entre le génotype et le phénotype, à l'exception de l' homozygotie pour la suppression de 30kb commun étant prédictif de la maladie de Krabbe précoce infantile et ayant au moins un allèle G809A étant compatible avec la jeunesse ou l' âge adulte. Dans le cas contraire, la corrélation génotype-phénotype est faible, ce qui rend laprédiction du phénotype précoce infantile à la naissance difficile. L'incidence de lamaladie de Krabbe a été estimée à 1 100 000, avec 85 à 90% des patients ayant la forme précoce infantile, bien que les résultats récents de dépistage néonatal suggèrent qu'une proportion plus élevée de patients peut avoir des formes plus tard apparition. Early hématopoïétiques transplantation de cellules souches atténue l'évolution clinique de lamaladie de Krabbe infantile et prolonge la survie mais non curative.

Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec des kystes sous - corticaux

leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec des kystes sous - corticaux (MLC) est une maladie récessive autosomique qui présente d' abord avec macrocéphalie (élargie de la taille de la tête). Retard moteur légère est suivie par une détérioration progressive du moteur avec l' ataxie et la spasticité. Les aptitudes cognitives sont relativement épargnées mais les saisies peuvent se produire dans cette forme classique. RécessifsMLC1 mutations sont observées dans 80% des patients atteints de la MLC. D' autres patients avec les classiques, phénotype détérioration ont deux mutations dans leHEPACAM gène. Un phénotype de l' amélioration a été décrite chez des patients avec une seule mutation dans HEPACAM . La plupart des parents avec une seule mutation avaient macrocéphalie, ce qui indique l' héritage dominant. Dans certaines familles avec dominantes HEPACAM mutations, le tableau clinique et l' imagerie par résonance magnétique normalisées, indiquant que HEPACAM mutations peuvent causer unemacrocéphalie familiale bénigne. Dans d' autres familles avec dominantes HEPACAMmutations, les patients avaient un handicap macrocéphalie et intellectuelle avec ou sans l' autisme.Les  anomalies blanches de la substance diffuse sur l' IRM sont accompagnés par des kystes temporels antérieurs.

Métachromatique leucodystrophie

métachromatique leucodystrophie est une maladie lysosomale autosomique récessive causée par la carence de l' arylsulfatase A (ASA). Cela conduit à l'accumulation d'un corps gras connu sous le nom de sulfatide, sphingolipide, dans le cerveau et d' autres zones du corps ( par exemple, le foie, la vésicule biliaire, les reins et / ou de la rate).Myéline est perdue dans les zones du système nerveux central et des nerfs périphériques dus à l'accumulation de sulfatide. Les symptômes de la leucodystrophie métachromatique peuvent inclure des convulsions, des changements de personnalité, laspasticité, la démence progressive, paresthésies douloureuses, des troubles moteurs évoluant vers la paralysie, et / ou une déficience visuelle conduisant à la cécité. Infantile, juvénile et adulte formes d' apparition de la leucodystrophie métachromatique ont été distingués. Il existe des preuves pour le génotype-phénotype. Les patients atteints de 2 mutations qui ne permettent pas l' expression de l'enzyme ASA souffrent de la forme infantile tardive alors que les jeunes patients ont une activité enzymatique plus résiduelle. Les souris déficientes ASA ont été produites qui ont conduit à une meilleure compréhension du processus de la maladie et à divers essais thérapeutiques impliquant la thérapie de remplacement enzymatique, hématopoïétique greffe de cellules souches et la thérapie génique.

Déficit multiple en sulfatase

La carence en sulfatase multiple (MSD) est une leucodystrophie très rare dans lequel toutes les enzymes sulfatase connues (pensé pour être au nombre de sept) sont déficients ou inopérant en raison de mutations dans le SUMF1 gène. Les principaux symptômes comprennent des caractéristiques légèrement épaissi du visage, la surdité, et une hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie). Des anomalies du squelette peuvent se produire, telles que la courbure de la colonne vertébrale (cyphose lombaire) et l'os de la poitrine. La peau est généralement sèche et squameuse (ichtyose). Avant lessymptômes sont visibles, les enfants atteints de ce trouble se développent habituellement plus lentement que la normale. Ils ne peuvent pas apprendre à marcher ou de parler aussi rapidement que les autres enfants.

Semblable à la leucodystrophie métachromatique, les patients atteints de déficit en sulfatase présentent une maladie neurodégénérative dans la petite enfance grâce à un système nerveux central (SNC) et démyélinisation périphérique avec perte de fonctions sensorielles et motrices. Ils développent également une déficience intellectuelle, hépatosplénomégalie, facies grossiers, et opacification de la cornée comme on le voit chez les patients avec mucopolysaccharidoses. Ichtyose et les changements squelettiques reflètent les carences enzymatiques de la stéroïde sulfatase (ichtyose liée à l'X) et E arylsulfatase (chondrodysplasie punctata), respectivement. La combinaison unique de la neurodégénérescence, les traits du visage grossiers, hépatosplénomégalie, et ichtyose ne se voit pas dans d'autres troubles neuro-ichtyosiques. Cependant, l'apparition séquentielle de ces signes cliniques retarde souvent le diagnostic de TMS.

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher

la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, également connu sous paraplégie spastique liée auchromosome X, est un trouble héréditaire rare qui affecte le système nerveux central qui est associé à un manque de gaine de myéline. De nombreuses régions du système nerveux central peuvent être affectés, y compris les parties profondes du cerveau (subcortical), le cervelet, et / ou du tronc cérébral. Les symptômes peuvent inclure la capacité altérée de coordonner le mouvement (ataxie), spasmes musculaires involontaires (spasticité) qui se traduisent par des mouvements lents et raides des jambes, des retards dans l' atteinte de jalons de développement, de la perte des capacités motrices, et la détérioration progressive de la fonction intellectuelle. Les symptômes de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) sont habituellement lentement progressive. Plusieurs formes de la maladie ont été identifiés, y compris classique PMD de X-linked; infantile aiguë (ou connatal) PMD; et l' âge adulte (ou d'apparition tardive) PMD. Différents types de mutations du gène de la protéine protéolipidique liée au chromosome X 1 ( PLP1 ) qui comprennent nombre de copies deschangements, des mutations ponctuelles et des insertions ou des délétions de quelques bases conduisent à un spectre clinique de la plus sévère connatal PMD, au spastique moins sévère paraplégie 2 (SPG2). La forme la plus commune de PMD est causée par une duplication du PLP1 gène et affecte les hommes. Les signes de PMD comprennent nystagmus, hypotonie, tremblements, titubation, ataxie, spasticité, mouvements athétosiques et les troubles cognitifs; les principales conclusions de SPG2 sont lafaiblesse de la jambe et de la spasticité. La thérapie de soutien pour les patients avec PMD / SPG2 comprend des médicaments pour les convulsions et la spasticité; la thérapie physique, l' exercice et orthèses pour la gestion de la spasticité; chirurgie pour les contractures et la scoliose; gastrostomie pour dysphagie sévère; une bonne assise en fauteuil roulant, la thérapie physique, et orthèses pour prévenir ou atténuer les effets de la scoliose; éducation spéciale; et des dispositifs de communication d' assistance.

Une condition autosomique récessive ressemblant cliniquement PMD classique, la maladie PMD-like, a été décrite en raison de mutations dans la protéine écart de jonction (GJA12). Cette condition affecte les hommes et les femmes.

leucodystrophies liées III

leucodystrophies liées III Le Pol comprennent un groupe de 5 chevauchement leucodystrophies de hypomyelinating cliniquement définis , y compris: Hypomyélinisation, hypodontie, hypogonadisme hypogonadotrophique (syndrome de 4H); Ataxie, dentition retardée, et hypomyélinisation (ADDH); Tremor-ataxie avec hypomyélinisation central (TACH); Leucodystrophie avec oligodontie (LO); et Hypomyélinisation avec une atrophie cérébelleuse et hypoplasie du corps calleux (de HCAHC). Ces conditions se présentent avec différentes combinaisons de dysfonctionnement moteur, dents anormales et hypogonadotrophique hypogonadisme.L'IRM du cerveau démontre hypomyélinisation. La condition est associée à desmutations autosomiques récessives dans POLR3A ou POLR3B .

La maladie de Refsum

la maladie de Refsum, appelée aussi héréditaire sensorielle neuropathie motrice de type IV, est une leucodystrophie autosomique récessive , dans lequel la gaine de myéline ne parvient pas à se développer. La maladie est causée par l'accumulation d'un acide gras àchaîne méthyle ramifiés (acide phytanique) dans le plasma et les tissus sanguins due à des mutations dans le PHYH gène qui code pour l'enzyme des peroxysomes Phytanoyl-coenzyme A - hydroxylase qui est responsable de l'a-oxydation de l' acide phytanique .90% des patients atteints de la maladie de Refsum ont une mutation dans le PHYH gène;tandis que les 10% restants ont une mutation dans le gène peroxysomes, PEX7, qui est nécessaire pour l' importation de-CoA hydroxylase phytanoyl dans les peroxysomes. La maladie de Refsum se caractérise par une perte progressive de la vision (rétinite pigmentaire); maladie nerveuse dégénérative (neuropathie périphérique); échec de lacoordination musculaire (ataxie); et, rugueux, la peau sèche et squameuse (ichtyose). Le traitement avec un régime pauvre en acide phytanique et d' éviter les aliments tels que les poissons d'eau froide, les produits laitiers et les viandes de ruminants qui contiennent de l' acide phytanique peut être bénéfique. Plasmaphérèse et l'inhibiteur de la lipase intestinale, l' orlistat ont montré une certaine efficacité dans la réduction destaux d'acide phytanique. Toutefois , ces thérapies, tandis que réussi à diminuer les symptômes neurologiques ne font pas obstacle à la progression lente de la rétinite pigmentaire.

Maladie Salla

maladie Salla est un autosomique récessive rare trouble due à une carence du transporteur de l' acide sialique, SLC17A5 . L' acide sialique libre (acide N-acétylneuraminique) accumule dans les lysosomes dans divers tissus. La forme grave, trouble du stockage de l' acide sialique infantile libre, entraîne la mort précoce. La maladie de Salla, qui est plus fréquente chez les patients d'origine finlandaise, a unegrande variabilité clinique. La plupart des enfants présents entre 3 et 9 mois avec hypotonie, ataxie, développement moteur retardé, et nystagmus transitoire. Retard cognitif et lent déclin du moteur se produit après la deuxième à la troisième décennie. La neuropathie périphérique peut être présent et de contribuer à handicap moteur.Résultats de l' IRM sont compatibles avec hypomyélinisation avec myélinisation minime ou extrêmement lent. Myéline est présent dans la capsule interne et est habituellement normale dans le cervelet. Le corps calleux est généralement mince. Le traitement de la maladie de Salla est favorable.

syndrome de Sjögren-Larsson (SLS)

Le syndrome de Sjögren-Larsson (SLS) est causée par des mutations dans le ALDH3A2 gène qui code pour gras aldéhyde déshydrogénase est situé sur le chromosome 17p11.2. Plus de 70 mutations différentes dans le ALDH3A2 gène ont été identifiées chez des patients SLS provenant d'environ 120 familles différentes. Aldéhyde déshydrogénase gras est nécessaire pour l'oxydation des aldéhydes à longue chaîne et des alcools d'acides gras.La carence de cette enzyme conduit à l' accumulation de ces lipides conduisant à deslipides inflammatoires ont augmenté, les leucotriènes, dans la peau et le cerveau, qui sont pensés pour être directement responsable des symptômes de l' ichtyose et leretard dans la myélinisation. Environ 70% des patients SLS sont nés avant terme le plus probable en raison de l'excrétion foetal des lipides et des leucotriènes anormaux provoquant l' inflammation et le début du travail. Au cours de la petite enfance (1-2 ans) handicapées intellectuelles et motrices deviennent peu à peu évident, cependant, les IRM et H-MRS anomalies typiques, ainsi que maculopathie cristallin, peuvent être absents, et les résultats radiologiques et oculaires normaux ne pas exclure SLS à ce stade. Plus tard dans l' enfance ( à partir de 3 ans), le phénotype complet de SLS avec la triade classique de l' ichtyose, la spasticité et la déficience intellectuelle est présent avec les résultats typiques d'études ophtalmologiques et IRM / H-MRS. Les thérapies consistent en la prévention des lésions de la peau par l' application de crèmes spéciales et émollients contenant de l' urée et de la thérapie physique et de contreventement pour diminuer les contractures. Les thérapies visant à réduire les niveaux de leucotriènes, pour prévenir les lésions cutanées et d' améliorer le fonctionnement neurologique sont à l'étude.

Adrénoleucodystrophie liée à l' X (ALD) 

L’adrénoleucodystrophie liée à l' X (ALD) est la leucodystrophie la plus courante et affecte la myéline ou substance blanche du cerveau et de la moelle épinière, ainsi que le cortex surrénalien. Le gène ALD le ABCD1 gène, est situé à Xq28 et code pour une protéine peroxysomes appartenant aux protéines de cassettes ATPase Reliure. Il y a eu plus de 1000 mutations rapportées dans le ABCD1 gène (www.x-ald.nl). ALD est une maladie progressive caractérisée par une accumulation d'acides gras à chaîne très longue, principalement de 26 atomes de carbone dans la longueur de chaîne. Il y a plusieurs phénotypes de ALD, chacun se distinguant par l'âge d'apparition et par les caractéristiques qui sont présents. Tous les phénotypes peuvent se produire dans la même parenté avec 31-35% des hommes concernés ayant la forme cérébrale démyélinisante de l' enfance (de CCER) avec un début typique entre 4 et 8 ans. Les garçons se développent normalement jusqu'à l'apparition du déclin cognitif et lesdéficits neurologiques progressifs qui conduisent à un état végétatif, la cécité, desconvulsions et la mort souvent dans les 3 ans. Quarante à 46% des hommes avec ALD présente à l' âge adulte avec paraparésie lentement progressive (faiblesse et spasticité), sensorielles et troubles sphinctériens impliquant la moelle épinière longues étendues.Cette forme est appelée adrénomyéloneuropathie (AMN). Au moins 30% des hommes avec AMN développer une atteinte cérébrale qui est similaire à CCER. Cinquante pour cent des femmes hétérozygotes (porteurs) développent des troubles neurologiques manifestes ressemblant à AMN, avec un âge moyen de début de 37 ans. La fréquence minimale de hémizygotes (c. -à- hommes touchés) identifiés aux États-Unis est estimé à 1: 21.000 et celle de hémizygotes , plus hétérozygotes (c. -à- femelles porteuses) 1: 16.800.

l'insuffisance surrénale non traitée peut être fatale et se produit indépendamment des symptômes neurologiques. apparition plus précoce des CCER est en corrélation avec les plus graves manifestations cliniques, rapidement progressives. Les garçons atteints de la maladie du lobe pariéto-occipitale montrent des anomalies de traitement visuel et / ou auditif, aptitudes à la communication avec facultés affaiblies et troubles de la marche avant la mort. Les garçons avec la participation du lobe frontal ont des signes / symptômes semblables à ceux du TDAH et sont souvent mal diagnostiqués avant la mort. L'étendue de la démyélinisation peut être quantifiée en utilisant le score de gravité IRM de Loes.

ALD chez les garçons peut être diagnostiquée par l' analyse des acides gras à chaîne très longue dans le plasma et si elle est positive, l' analyse de mutation du ABCD1 gène est recommandée. Pour les femmes à risque d'ALD, le test le plus précis est l' analyse de lamutation de la famille dans la cible ABCD1 gène que le plasma très long test de l' acide gras à chaîne pour les femmes a un taux de 20% de faux négatifs en raison de lyonisation (sélective X-inactivation) des le chromosome X. Il est important de dépister tous lesparents à risque pour les ALD que les mâles avec ALD sont à risque de la maladie d'Addison , qui est traitable avec la thérapie d'hormone vitale. Thérapie alimentaire avec l'huile de Lorenzo si commencé tôt avant les anomalies IRM se produisent et si les taux plasmatiques d'acides gras à très longue chaîne sont normalisées, a montré pour réduire statistiquement le développement de CCER. Plus d' un tiers des garçons ALD développera CCER donc les garçons ALD qui sont diagnostiqués avant que lessymptômes neurologiques se produire devrait être suivi par un neurologue pédiatrique et ont IRM tous les 6 mois. Au début , les signes d'anomalies progressives de lasubstance blanche à l' IRM, la greffe de moelle osseuse ou de cellules hématopoïétiques transplantation (HCT), il est recommandé que le seul traitement efficace à long terme pour CCER; Toutefois, pour parvenir à la survie et cliniques des résultats optimaux, HCT doit avoir lieu avant les manifestations de symptômes. La thérapie génique traitement expérimental a été montré pour être sûr et efficace.

Avec le développement d'un test de dépistage néonatal pour ALD tous les garçons avec ALD seront diagnostiqués à un âge avant la maladie d'Addison et le dysfonctionnement du cerveau se produisent. Ainsi les thérapies de sauvetage peuvent être mises en œuvre au début et l'autre à des parents de risque identifiés.

Troubles du spectre Zellweger ou syndrome de Zellweger

Le syndrome de Zellweger tou roubles du spectre Zellweger , aussi connu comme les troubles de labiogenèse des peroxysomes (de SPPR), sont caractérisés par une déficience ou uneabsence de peroxysomes dans les cellules du foie, les reins et le cerveau. Les peroxysomes sont très petites structures liées à la membrane dans le cytoplasme des cellules qui fonctionnent dans le cadre du système d'élimination des déchets de l'organisme. En l'absence d'enzymes normalement dans les peroxysomes, les déchets, les acides gras et surtout très longue chaîne (AGTLC) accumulent dans les cellules de l'organe affecté. L'accumulation de ces déchets a des effets profonds sur le développement du fœtus. PBD sont hérités comme des troubles autosomiques récessives et ont deux sous - types cliniquement distinctes: le spectre du syndrome deZellweger (ZSS) troubles et chondrodysplasie rhizomélique punctata (RCDP) de type 1. PBD sont causées par des défauts dans l' une des au moins 14 différents PEX gènes, qui codent pour des protéines impliqué dans l' assemblage des peroxysomes et laprolifération. Il existe une hétérogénéité génétique entre PBD et cela est présent dans tous les défectueux PEX gènes. Les PBD avec le plus doux phénotype sont connus sous les noms cliniques, l' adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile. Une gamme de symptômes sont vus , y compris un retard de développement, laperte auditive neurosensorielle, anomalies visuelles, insuffisance surrénale et ledysfonctionnement du foie. IRM peuvent montrer des anomalies du développement du cerveau et des changements de la substance blanche progressistes peuvent sedévelopper. Le diagnostic de la PBD est effectuée par la recherche d' une augmentation dans le plasma très longue chaîne d' acides gras (AGTLC) et les acides gras à chaîne ramifiée, et phytanique pristanique. Des tests de laboratoire biochimiques supplémentaires sont la mesure du rouge plasmalogènes de cellules sanguines.

Causes

Leucodystrophies sont des maladies génétiques provoquées par des anomalies génétiques spécifiques qui conduisent à un développement anormal ou la destruction de la gaine de myéline dans le système nerveux ou de la matière blanche du cerveau.Chaque type de leucodystrophie suit une séquence particulière d'héritage tels que autosomique récessive, liée à l'X récessif ou autosomique dominante. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.

Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, un de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera un support pour la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Tous les individus portent 10-15 gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.

Les maladies génétiques dominantes se produisent lorsque une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gènes) dans l'individu affecté (mutation de novo). Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les maladies génétiques liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X et manifeste surtout chez les mâles. Les femelles qui ont un gène défectueux présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. Les femmes conductrices ne sont généralement pas présenter des symptômes parce que les femelles ont deux chromosomes X et un seul porte le gène défectueux, mais peuvent présenter des symptômes plus légers (ex. AMN). Les mâles ont un chromosome X qui est héritée de leur mère et si un homme hérite d'un chromosome X qui contient un gène défectueux, il va développer la maladie.

Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% d'avoir une fille non-porteur, une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie et un 25% de chance d'avoir un fils affecté.

Si un mâle avec un trouble lié à l'X est capable de se reproduire, il va passer le gène défectueux à l'ensemble de ses filles qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle.

populations touchées

Les leucodystrophies peuvent affecter les adultes ou les enfants, mais ils sont plus fréquents chez les enfants. Certains types de leucodystrophie affectent les hommes et les femmes aussi, mais d'autres types affectent principalement les hommes.

Troubles en relation 

Les symptômes de la maladie suivant peuvent être similaires à ceux de leucodystrophie.Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel:

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique qui affecte la myéline du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central). Il peut être progressive, récurrente et de la remise, ou stable. MS se compose de petites lésions appelées plaques qui se forment de manière aléatoire dans le cerveau et la moelle épinière. Ces plaques sur la gaine de myéline empêchent la bonne transmission des signaux du système nerveux. matière lésions blanches dans les leucodystrophies ont tendance à être plus symétrique et confluentes puis dans MS qui peut aider à distinguer les deux conditions. Les symptômes peuvent inclure des problèmes visuels et de la parole, un engourdissement, des difficultés à marcher et la perte de la vessie ou des intestins. MS touche les enfants et les adultes, et sa cause est inconnue.

thérapies standard

Le traitement de la plupart des leucodystrophies est symptomatique. Les médicaments et la thérapie physique peut être utile pour les difficultés de spasticité et motrices. Les médicaments anti-épileptiques doivent être fournies pour les saisies et la gravure paresthésie de neuropathie périphérique peuvent répondre à des médicaments pour la douleur neuropathique. S'il vous plaît examiner le rapport NORD sur le type spécifique de leucodystrophie pour obtenir des informations sur les thérapies réussies. Le conseil génétique est bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.