Le déficit en adhérences leucocytaires (LAD)
Synonymes de déficit en adhérences leucocytaires (LAD)
• syndromes LAD
Subdivisions de l'adhérence leucocytaire Deficiency Syndromes
• maladie congénitale de la glycosylation type II c
• LAD I
• LAD II
• LAD III
• adhésion leucocytaire type de carence I
• adhésion leucocytaire de type II déficit
• adhésion leucocytaire type de carence III
• syndrome Rambon-Hasharon
Discussion générale
Les syndromes du déficit en adhérences leucocytaires (LAD) sont un groupe de maladies rares affectant le système immunitaire. Les syndromes LAD sont caractérisés par des défauts affectant la façon dont les globules blancs (leucocytes) réagissent et se rendre sur le site d'une blessure ou d'infection. Trois types de syndrome d'adhérence des leucocytes ont été identifiés. Les symptômes spécifiques et la sévérité des syndromes LAD varient d'une personne à l'autre. Toutes les personnes touchées développent une sensibilité accrue à développer des infections bactériennes et fongiques récurrentes.D'autres symptômes peuvent se produire en fonction du sous-type spécifique présente.Les syndromes DAL sont causées par des mutations de gènes spécifiques qui contiennent des instructions pour la création de certaines protéines qui sont nécessaires pour les globules blancs se déplacent à partir de la circulation sanguine vers le site d'une infection ou d'inflammation. Les personnes atteintes de formes graves de LAD peuvent avoir une quasi-absence complète de ces protéines. Les personnes qui ont des formes plus douces de syndromes LAD ont des niveaux déficients de ces protéines, mais conservent une certaine activité de la protéine résiduelle.
Signes et symptômes
Les symptômes de syndromes LAD peuvent varier considérablement d'une personne à une autre sur la base du sous-type présente, la quantité d'activité de la protéine résiduelle et d'autres facteurs. Les syndromes LAD sont des troubles d'immunodéficience primaire qui causent aux individus d'être anormalement sensibles aux infections en développement. Les personnes touchées ont également des niveaux élevés de globules blancs (leucocytose).
Le déficit en adhérences leucocytaires (LAD) type I
Les symptômes de la LAD I peut varier d'un à l' autre à l' autre. Certaines personnes ont une forme sévère de la maladie qui peut entraîner des complications potentiellement mortelles; d' autres personnes ont une forme plus douce. LAD I est généralement caractérisée par récurrentes, souvent, les infections bactériennes sévères, et ledétachement du cordon ombilical retardé. Les infections fongiques sont également fréquents. Les infections bactériennes et fongiques affectent le plus souvent la peau et les muqueuses (surfaces muqueuses). L'absence de formation de pus au niveau du site de l' infection est une caractéristique importante qui peut indiquer une déficience d'adhésion leucocytaire. Le détachement retardé du cordon ombilical se produit souvent avec une infection du moignon du cordon ombilical (omphalite). Les infections bactériennes Récurrentes se développent habituellement peu après la naissance en CONT I et peut entraîner des complications potentiellement mortelles dans de nombreux cas.Les personnes atteintes de la forme bénigne de la LAD I ont de moins en moins graves infections.
Après la petite enfance, les enfants affectés peuvent développer une inflammation progressive des tissus qui entourent et soutiennent les dents (parodontite) et l'inflammation des gencives (gingivite). La parodontite peut éventuellement causer la perte des dents. Plaies soit de la chirurgie ou d'un traumatisme sont lentes à guérir (cicatrisation retardée) et peuvent être plus susceptibles de cicatrice. Les personnes touchées peuvent également développer des plaies dans les environs
Le déficit en adhérences leucocytaires (LAD) type II
Les nourrissons atteints de LAD II développer récurrente, les infections bactériennes.Cependant, les infections et leurs complications sont généralement plus doux que ceux observés chez les nourrissons atteints LAD I. Pneumonie, infections de l' oreille moyenne chronique (otite moyenne), infection des tissus qui entourent et soutiennent les dents (parodontite) et l' infection localisée du tissu sous la surface de la peau (cellulite) se produisent généralement en CONT II. Les infections sont généralement pas la vie en danger et sont souvent traités en ambulatoire. Pas de formation de pus se voit sur le site de l' infection. En général, la fréquence des infections en CONT II diminue après les personnes concernées atteignent trois ans. Comme les personnes touchées grandissent, la parodontite sévère est la principale complication infectieuse.
Contrairement à LAD I, les nourrissons avec LAD II ne subissent pas un retard dans la séparation du cordon ombilical. Les personnes atteintes de LAD II n'ont des complications supplémentaires non vus en CONT I, y compris un type de sang unique appelé le Bombay (hh) le type de sang. Des fonctionnalités supplémentaires qui caractérisent LAD II comprennent une diminution du tonus musculaire résultant en floppiness (hypotonie), les traits du visage distinctifs, un retard mental sévère et des troubles de croissance graves résultant de petite taille.
LAD II peut également être connu comme trouble congénital de type glycosylation IIc en raison du défaut primaire dans le métabolisme du fucose.
Le déficit en adhérences leucocytaires (LAD) type III
Les personnes atteintes de LAD III ont des infections bactériennes et fongiques récurrentes qui suivent un cours similaire d'infection comme on le voit chez les personnes atteintes LAD I. Toutefois, ces personnes touchées ont également une tendance à l'hémorragie qui peut entraîner des complications mortelles. La complication des saignements de LAD III ressemble à une maladie rare connue sous le nom thrombasthénie deGlanzmann, qui se caractérise par altération de la fonction des cellules sanguines nécessaires à la coagulation (plaquettes). Les personnes touchées ont tendance à saigner facilement et abondamment surtout après les interventions chirurgicales. D' autres symptômes peuvent inclure la sensibilité à des ecchymoses, des saignements denez (épistaxis), des saignements des gencives (gingivales), et / ou de grandes taches colorées rouges ou mauves sur la peau qui sont causées par des saignements sous la peau (sous - cutanée). Le problème de saignement commence habituellement à lanaissance.
Les personnes qui étaient autrefois classés comme ayant LAD I variant de (en raison de l'expression de la maladie similaire) sont maintenant considérés comme ayant LAD III parce que la cause génétique sous-jacente de la LAD III est différente de la cause génétique sous-jacente de LAD I.
Causes
Les syndromes leucocytaire d'adhésion sont, les troubles génétiques rares. LAD I est causée par des mutations du gène ITGB2. DAL II est causée par des mutations du gène de la SLC35C1. L'anomalie génétique dans CONT III est une mutation dans le gène codant pour Kindlin 3, une protéine essentielle pour l'activation des intégrines tous. L'absence de l'activation des intégrines affecte la capacité des leucocytes et des plaquettes de se lier à l'endothélium. Dans certains cas, il y a aussi une mutation dans le gène codant pour CalDAGGEF1, une autre protéine importante dans intégrines activation.
Les mutations qui causent CONT I, LAD II et III sont chacun hérités comme les traits autosomiques récessives. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25 pour cent à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme parents est de 50 pour cent à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les enquêteurs ont déterminé que le gène ITGB2 est situé sur le long bras (q) du chromosome 21 (21q22.3). Les enquêteurs ont également déterminé que le gène SLC35C1 est situé sur le bras court du chromosome 11 (11p11.2) gène FERMT3 .La LAD III est situé sur le chromosome 1.Chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, porter l'information génétique pour chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 21q22.3» se réfère à la bande 22,3 sur le bras long du chromosome 21. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les syndromes LAD sont classés en tant que principaux troubles d'immunodéficience. Le système immunitaire protège le corps contre les bactéries, virus, parasites et autres substances étrangères, nuisibles. globules blancs (leucocytes) font partie du système immunitaire. Les globules blancs à chercher continuellement des signes de la maladie, une infection ou une blessure. Normalement, les globules blancs circulent dans le courant sanguin. Quand ils détectent une infection ou d'une substance étrangère, les globules blancs course vers le site de l'infection ou l'inflammation pour protéger le corps. Les globules blancs peuvent détruire des corps étrangers par l'ingestion d'eux-mêmes ou la production d'anticorps uniques qui détruisent la matière nocive. Un type spécifique de globules blancs, appelés neutrophiles, est le plus souvent affecté dans les syndromes de la banque DAL. Le rôle principal de neutrophiles est de défendre l'organisme contre les bactéries et les champignons.
Les globules blancs se déplacent (migration) vers le site d'inflammation ou d'infection dans le corps par un processus complexe, parfois appelée la cascade d'adhérence. Ce processus nécessite plusieurs étapes, précises. Ces étapes comprennent l'attache des globules blancs à la fine couche de cellules qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins (endothelium), le roulement des globules blancs le long de l'endothélium, l'activation des leucocytes et la fixation éventuelle (adhérence) des globules blancs directement à l'endothélium. En fin de compte, les globules blancs se déplacent de l'endothélium à travers la paroi du vaisseau sanguin et dans le tissu environnant, éventuellement voyager vers le site d'une infection ou d'une inflammation pour protéger le corps.
les produits chimiques spécifiques, telles que les protéines sont nécessaires pour que les globules blancs pour pouvoir attache, roulent et le bâton (adhérer) à l'endothélium. Les personnes atteintes de syndromes LAD ne possèdent pas un niveau suffisant de ces protéines et leurs globules blancs ne peuvent pas attacher, roulent le long ou ne parviennent pas à coller à l'endothélium. Par conséquent, les globules blancs d'individus présentant des syndromes CONT ne parviennent pas à atteindre le site d'infection ou d'inflammation.
Le gène de ITGB2, ce qui provoque LAD I, contient des instructions pour la création (encodage) une protéine connue sous le nom de CD18. CD18 est une sous-unité d'intégrine ou une protéine de surface cellulaire et se trouve normalement sur la surface des globules blancs. Mutations du résultat du gène CD18 dans ITGB2 défectueux ou déficients niveaux de CD18. Sans des niveaux suffisants de CD18 fonctionnelle, les globules blancs ne peuvent pas coller (adhérer) à l'endothélium. Dans de rares cas, CD18 est exprimée normalement, mais à cause d'une mutation ITGB2 spécifique, la protéine est non fonctionnel. Ces cas sont appelés LAD I variante.
des protéines spécifiques sont aussi nécessaires pour les globules blancs à rouler le long de l'endothélium. Les personnes atteintes de LAD II ne possèdent pas un niveau suffisant de ces protéines. Le gène de SLC35C1 contient des instructions pour la création (encodage) une enzyme (transporteur GPD-fucose) qui est nécessaire pour transporter un sucre spécifique (fucose) dans le corps. Fucose est nécessaire pour une structure d'hydrate de carbone connue sous le nom de CD15 (antigène sialyl-Lewis x) à se lier à un type de protéine (glycoprotéine) appelée sélectine trouvée sur l'endothélium.Ce processus est nécessaire pour les globules blancs pour pouvoir rouler le long de l'endothélium. Puisque les globules blancs ne peuvent pas rouler le long de l'endothélium en CONT II, ils sont incapables de tenir à l'endothélium et de ne pas se rendre au site de l'infection et de l'inflammation.
populations touchées
Les syndromes LAD affectent les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence exacte de ces troubles dans la population générale est inconnue. LAD I est de loin le plus commun avec plusieurs centaines de patients rapportés dans la littérature médicale de partout dans le monde. LAD II est très rare rapportées chez moins de 10 patients et LAD III est également rare avec 25 patients principalement de la région du Moyen-Orient.Ces troubles sont souvent méconnues et peuvent être diagnostiqués à tort, ce qui rend difficile de déterminer leur fréquence réelle dans la population générale. LAD I a été décrite dans la littérature médicale en 1979. LAD II a été signalée pour la première en 1992. LAD III a été signalée pour la première en 1997.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux des syndromes LAD. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les symptômes spécifiques et les résultats de laboratoire associés aux syndromes de la banque DAL sont généralement suffisant pour distinguer ces troubles d'autres troubles similaires. Les autres causes de globules blancs élevés (leucocytose) devraient être exclues. les troubles d'immunodéficience primaire connexes tels que la granulomatose chronique ou l'hyper IgE syndromes peuvent être distingués des syndromes LAD parce que les caractéristiques cliniques de l'infection sont différentes. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom de trouble spécifique que votre terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Un diagnostic d'un syndrome de LAD est suspecté sur la base d'une évaluation approfondie clinique, une histoire détaillée du patient, l'identification des résultats caractéristiques et une variété de tests comme une numération globulaire complète (CBC). Une CBC peut détecter des niveaux élevés d'un type de globule blanc connu sous le nom neutrophile (neutrophilie) ainsi que les lymphocytes. Un diagnostic de LAD I devrait être exclue dans aucun enfant avec des infections des tissus mous récurrentes et une numération des globules blancs du sang très élevé (leucocytose).
Un diagnostic de LAD I ou LAD II ou III peut être confirmée par des tests de génétique moléculaire, qui peut révéler les mutations caractéristiques de la ITGB2, l'SLC35C1 ou les gènes FERMT3 qui causent ces troubles. Le test génétique est disponible sur une base clinique.
Le diagnostic avant la naissance (diagnostic prénatal) est possible dans les familles où le défaut moléculaire exacte a déjà été identifié. Un test appelé biopsie des villosités choriales est effectuée. villosités choriales sont des structures minces, ressemblant à des cheveux trouvés sur le placenta. les cellules de villosités choriales contiennent le même matériel génétique trouvé dans les cellules du fœtus. Un échantillon de tissu est prélevé à partir du placenta et étudié pour détecter la présence de la mutation génétique spécifique qui a provoqué CONT I CONT II ou III DAL dans cette famille. LAD II peut également être détectée avant la naissance en identifiant le type de sang caractéristique (Bombay phénotype de sang) associée à la maladie. Ceci est possible à environ 20 semaines de gestation.
thérapies standard
Traitement
Le traitement des syndromes de DAL sont dirigés vers les symptômes spécifiques qui sont visibles dans chaque individu. L'aspect principal du traitement est un traitement antibiotique pour traiter les infections répétées, caractéristiques associées aux troubles du syndrome de LAD. Antibiothérapie rapide est indispensable lors d' épisodes infectieux aigus. Les personnes ayant des formes modérées ou légères de LAD I ou II CONT répondent habituellement à un traitement conservateur et un traitement rapide pour les épisodes aigus. Préventive (prophylactique) antibiothérapie peut être nécessaire pour certaines personnes avec des formes plus graves de LAD I.
Dans certains cas, des globules blancs (granulocytes) des transfusions peuvent être nécessaires pour traiter les complications infectieuses potentiellement mortelles. En raison de la possibilité d'effets secondaires indésirables, les transfusions de globules blancs sont rarement utilisés et uniquement dans les cas graves lorsque toutes les autres options thérapeutiques ont échoué. Les transfusions sanguines sont nécessaires pour les personnes ayant LAD III qui éprouvent des épisodes de saignements graves.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
thérapies Investigational
Le seul traitement curatif pour les personnes ayant des syndromes LAD est une greffe de moelle osseuse. Une greffe de moelle osseuse peut également être connu sous le nom d'une greffe de cellules souches. Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules spécifiques trouvées dans la moelle osseuse qui produisent différents types de cellules sanguines (par exemple globules rouges, globules blancs, plaquettes). Dans la transplantation allogénique de cellules souches, les cellules souches sont donnés par une autre personne, généralement à partir d'un membre de la famille étroitement appariés. Greffe de cellules souches ont le potentiel de corriger le inhérente, défaut génétique des globules blancs des personnes atteintes de syndromes LAD. Cependant, parce que les greffes de cellules souches peuvent causer de graves complications, voire mortelles, ils sont généralement réservés pour les personnes ayant des complications graves ou des personnes qui ont pas d'autres options de traitement viables. Les premiers résultats de greffes de moelle osseuse pour les personnes atteintes de la forme sévère de LAD I ont été très encourageants. Dans une publication récente de plusieurs grands centres dans le monde de la survie globale des personnes qui ont subi une greffe de moelle osseuse pour les LAD I est près de 75%.
Les chercheurs étudient la thérapie génique comme traitement potentiel pour les personnes ayant des syndromes de LAD. La thérapie génique est une thérapie expérimentale qui consiste à remplacer des gènes mutés avec des copies saines, inactiver des gènes mutés, ou l'introduction d'un nouveau gène dans le corps qui aide à la lutte contre la maladie du corps. Les chercheurs étudient l'utilisation de l'implantation des copies saines du gène ITGB2 dans le hématopoïétiques (moelle osseuse) les cellules souches des individus avec LAD I, qui pourrait guérir la maladie. La thérapie génique est encore une thérapie très expérimental et plus de recherche est nécessaire pour déterminer sa viabilité, l'efficacité et la sécurité pour traiter les troubles génétiques tels que LAD I. Alors que dans un modèle canin de LAD I résultats encourageants ont été observés après la thérapie génique, il semble que dans humaine, nous avons encore un long chemin avant de voir de tels résultats.
Les chercheurs ont également étudié l'utilisation de fucose supplémentation pour traiter les personnes avec LAD II. Les premiers résultats ont démontré une amélioration significative des symptômes, y compris la prévention de la récidive infectieuse, mais pas tous les patients répondre à fucose supplémentation. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et l'efficacité de la supplémentation en fucose pour le traitement des personnes à LAD II.
