Troubles lysosomiales
Discussion générale
Les maladies lysosomales sont des maladies héréditaires du métabolisme qui sont caractérisées par une accumulation anormale de diverses matières toxiques dans les cellules de l'organisme en raison de déficiences enzymatiques. Il y a près de 50 de ces troubles tout à fait, et ils peuvent affecter différentes parties du corps, y compris le squelette, le cerveau, la peau, le cœur et le système nerveux central. De nouveaux troubles du stockage lysosomal continuent d'être identifiés. Alors que les essais cliniques sont en cours sur les traitements possibles pour certaines de ces maladies, il n'y a actuellement aucun traitement approuvé pour de nombreuses maladies lysosomales.
Signes et symptômes
Bien que les signes et les symptômes varient d'une maladie à l'autre dans ce groupe, les symptômes se produisent dans chaque cas, en raison d'une déficience enzymatique qui inhibe la capacité des lysosomes présents dans chacune des cellules du corps pour remplir leur fonction normale. Les lysosomes fonctionnent comme les unités digestives primaires dans les cellules. Leur fonction est de décomposer des composants complexes en plus simples. Chaque cellule a des centaines de lysosomes qui dégradent les composants cellulaires complexes, tels que des protéines (substrats) en éléments plus simples. Lorsque ce processus n'a pas lieu, le substrat commence à accumuler dans les cellules. Voilà pourquoi ces maladies sont appelées «maladies de stockage». Les symptômes des troubles du stockage lysosomal sont généralement progressif sur une période de temps.
Ce rapport donne un aperçu des maladies lysosomales en tant que groupe. Pour obtenir des informations plus spécifiques sur une maladie particulière dans ce groupe, consulter le rapport NORD sur ce sujet.
Certaines maladies lysosomales et quelques-uns de leurs signes et symptômes caractéristiques sont les suivantes:
Aspartylglucosaminurie: Les patients semblent normaux pendant plusieurs mois après la naissance, puis présente avec des infections récurrentes, la diarrhée, et les hernies.Plus tard, il peut y avoir un grossissement progressif des traits du visage, une languette élargie (macroglossie) et l'élargissement du foie (hépatomégalie).
La maladie de Batten: La maladie de Batten est la forme juvénile d'un groupe de troubles neurologiques progressifs appelés lipofuscinoses ceroid neuronales (NCL). Elle est caractérisée par l'accumulation d'une substance grasse (lipopigment) dans le cerveau, ainsi que dans les tissus qui ne contient pas les cellules nerveuses. la maladie de Batten est marquée par l'échec rapidement progressive de la vision (atrophie optique) et des troubles neurologiques, qui peuvent commencer avant huit ans. Survenant principalement dans les familles d'ascendance scandinave en Europe du Nord, la maladie affecte le cerveau et peut entraîner une détérioration de la fois l'intelligence et les fonctions neurologiques.
Cystinose: Les premiers signes de cette maladie implique généralement les reins et les yeux. stockage excessif de la cystine d'acides aminés dans toutes les cellules de l'organisme entraîne la fonction rénale altérée, une sensibilité accrue à la lumière, et un retard de croissance marquée. Il y a infantile formes (les plus courantes et les plus graves), juvéniles et adultes, chacun avec des symptômes associés.
La maladie de Fabry: Les symptômes de la maladie de Fabry commencent habituellement pendant la petite enfance ou de l'adolescence, mais peut ne pas apparaître jusqu'à ce que la deuxième ou la troisième décennie de la vie. Les premiers symptômes sont des épisodes de fortes douleurs de brûlure dans les mains et les pieds.D'autres signes précoces peuvent inclure une diminution de la production de sueur, d'inconfort dans des températures chaudes, et l'apparition d'une teinte rougeâtre au bleu foncé éruption cutanée, en particulier dans la zone située entre les hanches et les genoux. Ces lésions cutanées peuvent être plates ou en relief, et certaines personnes peuvent ne pas avoir du tout.
Maladie de Gaucher Types I, II et III: la maladie de Gaucher est le type le plus commun des troubles de stockage lysosomale. Les chercheurs ont identifié trois types distincts de la maladie de Gaucher se basant sur l'absence (type I) ou à la présence et l'étendue de (types II et III) des complications neurologiques. La plupart des personnes touchées sont de type I, et ils peuvent éprouver des ecchymoses, fatigue chronique, et un foie anormalement élargie et / ou de la rate (hépatosplénomégalie). Gaucher de type II de la maladie se produit dans les nouveau-nés et les nourrissons, et se caractérise par des complications neurologiques qui peuvent inclure des spasmes musculaires involontaires, la difficulté à avaler et la perte des habiletés motrices acquises précédemment. Gaucher de type III de la maladie apparaît au cours de la première décennie de la vie. Les complications neurologiques peuvent inclure une détérioration mentale, une incapacité à coordonner les mouvements volontaires, et les spasmes musculaires des bras, les jambes ou le corps entier.
Glycogénose II (maladie de Pompe): la maladie de Pompe a une forme infantile et une forme d'apparition retardée. La forme d'apparition retardée peut être décomposé en une forme d'enfance et d'une forme juvénile / adulte. Les patients atteints de la forme infantile sont les plus gravement touchés. Bien que ces enfants apparaissent généralement normaux à la naissance, la maladie présente dans les deux à trois premiers mois avec rapidement progressive faiblesse musculaire, diminution du tonus musculaire (hypotonie) et un type de maladie cardiaque connue sous le nom de cardiomyopathie hypertrophique. Les problèmes d'alimentation et les difficultés respiratoires sont fréquentes. La forme de l'enfance présente durant la petite enfance ou de la petite enfance. jalons du moteur peuvent être retardés et certains symptômes peuvent ressembler à la dystrophie musculaire. L'élargissement cardiaque qui est souvent présent dans la forme infantile est rarement vu sous la forme d'enfance. La forme juvénile / adulte présente entre les premier et septième décennies comme une faiblesse musculaire lentement progressive ou présentant des symptômes d'insuffisance respiratoire. Il n'y a pas atteinte cardiaque avec cette forme.
GM2-Gangliosidose Type I (maladie de Tay Sachs): Il existe deux formes principales de Tay Sachs: la forme classique ou infantile et de la forme tardive. Chez les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs infantile, les symptômes apparaissent généralement d'abord entre trois et cinq mois. Ceux-ci peuvent inclure des problèmes d'alimentation, de la faiblesse générale (léthargie), et un réflexe de sursaut exagérée en réponse à des bruits forts soudains. retards du moteur et la détérioration mentale sont progressifs. Chez les personnes atteintes de la forme tardive, les symptômes peuvent se manifester à tout moment de l'adolescence jusqu'au milieu des années 30. La forme infantile progresse souvent rapidement, ce qui entraîne une détérioration mentale et physique importante. Un symptôme caractéristique de la maladie de Tay Sachs, qui se produit dans 90 pour cent des cas, est le développement de cerise taches rouges dans le dos des yeux. Les symptômes de tardive de la maladie de Tay-Sachs varient considérablement d'un cas à. Cette maladie progresse beaucoup plus lentement que la forme infantile.
GM2-Gangliosidose Type II (Maladie de Sandhoff): Les premiers symptômes de la maladie de Sandhoff commencent généralement entre les âges de trois et six mois. La maladie est cliniquement indiscernable de type GM2-Gangliosidose I.
Leucodystrophie métachromatique: Les premiers signes et les symptômes peuvent être vagues et progressive, ce qui rend ce trouble difficile à diagnostiquer. Instabilité lors de la marche est souvent le premier symptôme observé. De temps en temps, le premier symptôme est un retard de développement ou le rendement scolaire se détériore. Au fil du temps, les symptômes peuvent inclure la spasticité marquée, des convulsions et un retard mental profond.
Types Mucolipidose I, II / III et IV: Mucolipidose I, également connu sous le nom sialidose, a juvénile et formes infantiles (type sialidose I et sialidose type II). type Sialidose I devient généralement apparente au cours de la deuxième décennie de la vie avec l'avènement de soudaines contactions musculaires involontaires, l'apparition de sopts rouges (macules rouge cerise) dans les yeux, et / ou d'autres signes neurologiques.type II Sialidose peut commencer pendant l'enfance ou plus tard et est caractérisé par les mêmes caractéristiques visuelles que le type de sialidose I, ainsi que d'autres symptômes tels que les traits du visage légèrement grossiers, des malformations du squelette, et / ou un retard mental léger. Les symptômes de la ML II, aussi connu comme la maladie des cellules I, typiquement deviennent apparents pendant la petite enfance et comprennent des anomalies du crâne et du visage, un retard de croissance, et / ou un retard mental. Type III, aussi appelée maladie pseudo-Hurler, se caractérise par une raideur des mains et des épaules avec le développement ultérieur de syndrome du canal carpien, la détérioration des articulations de la hanche, scoliose, et une petite taille. ML IV se caractérise par un retard mental, considérablement réduit la capacité dans l'acquisition de compétences nécessitant la coordination des activités musculaires et mentales, opacification de la cornée, la dégénérescence rétinienne, et une diminution du tonus musculaire.
Maladies mucopolysaccharides stockage (maladie de Hurler et variantes, Hunter, Types Sanfilippo A, B, C, D, Types de Morquio A et B, Maroteaux-Lamy et Sly maladies): Les maladies MPS sont causées par des perturbations dans la répartition normale de glucides complexes connus comme mucopolysaccharides. Toutes les maladies MPS ont certaines caractéristiques communes, qui comprennent des déformations des os et des articulations qui interfèrent avec la mobilité et souvent provoquent l'arthrose, en particulier des articulations grand, poids-roulement. Toutes les maladies MPS sauf la maladie de Sanfilippo interfèrent avec la croissance, ce qui provoque une petite taille.
Maladie de Niemann-Pick Types A / B, C1 et C2: la maladie de Niemann-Pick est un groupe de maladies héréditaires liées au métabolisme des graisses. Certaines caractéristiques communes à tous les types comprennent l'élargissement du foie et de la rate. Les enfants atteints de la maladie de Niemann-Pick, types A ou C, subissent également une perte progressive de la motricité, des difficultés d'alimentation, des troubles d'apprentissage progressif, et des convulsions.
Maladie de Schindler Types I et II: Type I, la forme classique, apparaît d'abord pendant la petite enfance. Les personnes touchées semblent se développer normalement jusqu'à environ un an, quand ils commencent à perdre des compétences acquises précédemment qui nécessitent la coordination des activités physiques et mentales. Type II est la forme adulte-début. Les symptômes peuvent inclure le développement des grappes de décolorations ressemblant à des verrues sur la peau, l'élargissement permanent des groupes de vaisseaux sanguins provoquant des rougeurs de la peau dans les zones touchées, coarsening relative des traits du visage, et la déficience intellectuelle légère.
Causes
Dans chaque cas, les maladies lysosomales sont provoquées par une erreur innée du métabolisme qui se traduit par l'absence ou l'insuffisance d'une enzyme, conduisant à la conservation inappropriée de matériau dans diverses cellules du corps. La plupart des troubles de stockage lysosomale sont héritées dans un mode autosomique récessif.
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont subdivisées en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 11p13» se réfère à la bande 13 sur le bras court du chromosome 11. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus portent quatre ou cinq gènes anormaux. Les parents qui sont proches parents (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés à la fois portent le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec un trouble génétique récessif.
Bien que la plupart des troubles de stockage lysosomale suivent un mode de transmission autosomique récessive, il y a des exceptions. La maladie de Fabry et le syndrome de Hunter suivent un mode de transmission récessive liée à l'X. maladies génétiques récessives liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est "désactivé" et tous les gènes sur ce chromosome sont inactivées. Les femmes qui ont un gène de maladie présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. les femelles porteuses habituellement ne présentent pas de symptômes de la maladie, car il est habituellement le chromosome X avec le gène anormal qui est «désactivé». (Cependant, il a été noté que certains porteurs de la maladie de Fabry ne rencontrent des problèmes cliniques significatifs.) Les mâles ont un chromosome X et si elles héritent d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, ils vont développer la maladie. Les hommes souffrant de troubles liés à l'X passent le gène de la maladie à l'ensemble de leurs filles, qui seront porteurs. Les mâles ne peuvent pas passer un gène lié à l'X à leurs fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% pour avoir une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie d'une fille non-support, et une chance de 25% d'avoir un fils affecté.
Les gènes associés à plusieurs, mais pas tous, des troubles du stockage lysosomal ont été identifiés. Pour en savoir plus sur les emplacements génétiques associés à des maladies spécifiques, rechercher la base de données de maladies rares pour les rapports sur ces sujets.
populations touchées
En tant que groupe, les maladies lysosomales sont soupçonnés d'avoir une fréquence estimée d'environ un sur 5000 naissances vivantes. Bien que les différentes maladies sont rares, le groupe affecte ensemble beaucoup de gens dans le monde entier.Certaines des maladies ont une incidence plus élevée chez certaines populations. Par exemple, les maladies de Gaucher et de Tay-Sachs sont plus fréquents dans la population juive ashkénaze. Une mutation associée au syndrome de Hurler est connu pour se produire plus fréquemment chez les peuples scandinaves et russes.
Diagnostic
Le diagnostic prénatal est possible pour tous les troubles de stockage lysosomale. La détection précoce des maladies lysosomales, que ce soit avant la naissance ou le plus tôt possible après, est important parce que, lorsque les traitements sont disponibles, que ce soit pour la maladie elle-même ou pour les symptômes associés, ils peuvent limiter considérablement l'évolution à long terme et l'impact de la maladie.
thérapies standard
Traitement
Il n'y a pas de remède pour les troubles de stockage lysosomale, et il n'y a pas encore de traitements spécifiques pour un grand nombre de ces maladies. Cependant, des progrès sont réalisés dans la recherche de thérapies, et il existe des traitements disponibles pour certains troubles de stockage lysosomale qui améliorent considérablement la qualité de vie des personnes touchées.
La greffe de moelle osseuse (BMT) est efficace dans la prévention de la déficience mentale progressive chez les enfants atteints de MPS IH (maladie de Hurler) si elle est faite avant deux ans. Il est moins efficace pour corriger ou prévenir l'os et les complications articulaires de la maladie. BMT est considéré comme le traitement standard pour les nourrissons atteints de MPS IH si un donneur de moelle osseuse appariées approprié peut être trouvé et la procédure effectuée avant que l'enfant atteigne l'âge de deux ans.Le principe de BMT est de remplacer le donc tout le système sanguin de la moelle osseuse, et, d'un individu affecté par une maladie particulière à la moelle d'une autre personne qui est en bonne santé. BMT est sous enquête pour le traitement d'autres maladies lysosomales. Jusqu'à présent, aucun n'a montré autant d'avantages que les patients atteints de MPS IH (maladie de Hurler).
la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) a prouvé son efficacité pour les personnes ayant une maladie de Gaucher de type I. L'anémie et une faible numération plaquettaire se sont améliorées, une hypertrophie du foie et de la rate ont été considérablement réduit, et les conclusions du squelette se sont améliorées. Ces manifestations systémiques améliorent également chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher types II et III qui reçoivent ERT. Cependant, ERT n'a pas été efficace pour réduire ou inverser les symptômes neurologiques associés à des types de la maladie de Gaucher II et III.
Le médicament orphelin alglucérase injection (Ceredase), qui est une enzyme dérivée du placenta, a été approuvé par la US Food and Drug Administration (FDA) en Avril 1991 pour le traitement de Gaucher type de maladie I. Il a été le premier ERT avéré efficace pour la le traitement de la maladie de Gaucher de type I, et il continue à être étudié pour le traitement de types II et III.
La forme synthétique de ce médicament, imiglucérase (Cerezyme), a été approuvé par la FDA en 1994. La technologie de l'ADN recombinant, ou du génie génétique, est utilisé pour produire Cerezyme. Ce fut une étape importante pour surmonter les limites de la disponibilité de Ceredase, qui est dérivé de sources de tissus humains. Ceredase et Cerezyme sont fabriqués par la Genzyme Corporation de Cambridge, MA. Ils remplacent, glucocérébrosidase, l'enzyme que les personnes atteintes de Gaucher manque.
En 2003, la FDA a approuvé l'utilisation du miglustat (Zavesca) comprimés comme la première option de traitement par voie orale pour les personnes ayant une maladie de Gaucher de type I. Zavesca est le premier d'une nouvelle classe de médicaments appelée thérapie de réduction du substrat. Zavesca est utilisé pour les personnes ayant une légère à modérée de la maladie de Gaucher de type I qui ne répondent pas à la thérapie de remplacement d'enzyme. Pour plus d'informations sur Zavesca, contacter:
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
Gewerbestrasse 16
4123 Allschwil, Suisse
Tel: +41 61 487 45 45
Fax: +41 61 487 45 00
www.actelion.com
Les thérapies de remplacement enzymatique pour la maladie de Fabry et de MPS I, précédemment désignés comme médicaments orphelins, ont été approuvés par la FDA au printemps de 2003.
La FDA a approuvé Fabrazyme pour la maladie de Fabry qui en fait le premier traitement spécifique approuvé pour cette maladie. Fabry résulte d'un déficit de l'enzyme alpha-galactosidase A et Fabrazyme est une version de la forme humaine de cette enzyme naturelle produite par la technologie de l'ADN recombinant. Il est administré par voie intraveineuse. Le remplacement de cette enzyme manquante réduit l'accumulation de lipides dans de nombreux types de cellules, y compris les vaisseaux sanguins dans les reins et d'autres organes. Fabrazyme a été approuvée en vertu d'un mécanisme d'approbation accéléré ou au début qui accélère l'approbation des thérapies qui traitent des maladies graves ou mortelles lorsque les études indiquent des résultats favorables au début qui sont susceptibles de prédire un bénéfice clinique. Fabrazyme est fabriqué par la Genzyme Corporation de Cambridge, MA.
La FDA l'autorisation de commercialisation également accordée pour Aldurazyme, le premier traitement spécifique pour MPS I, au cours du printemps 2003. Aldurazyme est indiqué pour les patients présentant les formes Hurler et Hurler-Scheie de MPS I, et pour les patients atteints de la forme Scheie qui ont modéré à des symptômes graves.Les risques et les avantages du traitement de patients légèrement touchés avec la forme Scheie n'a pas été établie.
La MPS I est causée par une déficience de l'enzyme alpha-L-iduronidase, ce qui conduit à l'accumulation d'un hydrate de carbone appelé glycosaminoglycanes (GAG) dans les tissus et systèmes d'organes.
Hurler est la forme la plus sévère de MPS I, Scheie est une forme plus douce, et Hurler-Scheie est une forme intermédiaire. Jusqu'à l'approbation du Aldurazyme, il était possible de ne traiter que les symptômes neurologiques de la MPS I par greffe de moelle osseuse. Le traitement par Aldurazyme est le premier traitement spécifique pour les complications non neurologiques de cette maladie.
Enzyme thérapies de remplacement ont également été approuvés par la FDA pour la maladie de Pompe et le syndrome de Hunter.
En dehors de ces thérapies pour des troubles spécifiques, une grande partie du traitement qui est actuellement disponible pour les maladies lysosomales consiste à traiter les symptômes plutôt que de traiter la maladie sous-jacente.
