Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Synonymes des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• ESSENTIEL
Subdivisions de tumeurs stromales gastro
• Familial tumeurs stromales gastro
• Pediatric-Like tumeurs stromales gastro
Discussion générale
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) appartiennent à un groupe de cancers connus sous le nom sarcomes des tissus mous. Le nombre de nouveaux cas aux États-Unis chaque année a été estimée à 5000-6000. Tumeurs surviennent généralement dans le tractus intestinal avec le site le plus courant étant l'estomac, suivie de l'intestin grêle, puis le côlon / rectum à de rares cas survenant dans l'œsophage. Il y a aussi des tumeurs qui semblent se produire dans le tissu membraneux qui tapisse la paroi de l'estomac (péritoine) ou dans un pli de ce tissu membraneux (le épiploon). Il existe également des rapports de cas de tumeurs résultant en annexe et / ou du pancréas. Ces tumeurs le plus souvent présents avec des douleurs abdominales, des saignements ou des signes d'obstruction intestinale. Ils se propagent le plus souvent à des sites au sein de la cavité abdominale et au foie, bien qu'il existe de rares cas de propagation dans les poumons et les os. Certains GIST sont noncancerous (bénigne) et ne se propagent pas (indolent); d'autres sont agressifs avec une vaste invasion locale, ainsi que des métastases à distance. La plupart des cas résultent d'une altération (mutation) dans un des deux gènes, kit ou PDGFR, ce qui conduit à la croissance et la division des cellules tumorales. Il y a quelques cas signalés de familles dans lesquelles une mutation génétique est héritée; cependant, la majorité des tumeurs se produisent au hasard, sans raison apparente (sporadiquement) et non héritée (mutation acquise). La plupart des cas surviennent chez les personnes âgées.
Environ 10-15% des cas de GIST chez les adultes et 85% des cas chez les enfants ne sont pas associés à des mutations soit dans le KIT ou PDGFR gènes. Ces cas sont connus comme GIST de type sauvage et sont parfois regroupées sous le terme générique GIST pédiatriques-like. Ils peuvent être associés à d'autres gènes ou avoir aucune mutation du gène identifiable.
introduction
GIST ont été initialement considérées comme une seule entité, mais des recherches récentes ont montré qu'il existe plusieurs sous-types moléculaires avec des caractéristiques différentes, y compris des pronostics différents, les symptômes cliniques et les gènes associés différents. qui répondent différemment aux diverses options de traitement. De façon générale, les GIST sont classés comme un sarcome des tissus mous. Les sarcomes sont des tumeurs malignes qui se posent à partir du tissu conjonctif, qui relie, soutient et entoure différentes structures et organes du corps.tissus mous comprend la graisse, les muscles, les nerfs, les tendons et vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Signes et symptômes
Le site le plus commun d'origine est dans l'estomac (39-70%), présentant souvent avec douleur, saignement gastro-intestinal et / ou une masse qui peut être vu ou senti (palpable). Saignement gastro-intestinal peut entraîner une anémie, qui peut conduire à la pâleur, des étourdissements et de la fatigue. D'autres symptômes peuvent inclure un vague sentiment de gêne abdominale, une sensation de plénitude abdominale ou des ballonnements, ou de se sentir rassasié plus vite que la normale après avoir mangé (satiété précoce). D'autres sites primaires sont de l'intestin grêle (31-45%), du côlon et du rectum (10-16%), et le mésentère (plis membraneux qui relient les différents organes de la paroi du corps) ou revêtement membraneux de l'abdomen (péritoine) (8% ). Les patients présentant des tumeurs de l'intestin grêle peuvent également subir une perte de poids, fièvre, abcès, et / ou des symptômes urinaires. Il y a des cas rares présentant dans le tiers inférieur de l'oesophage causant des difficultés à avaler et la perte de poids.
Le site principal de la tumeur peut être un facteur pronostique de petites GIST intestinales ayant un faible taux de survie que ceux originaires de l'estomac. En outre, la localisation intestinale a été corrélée à un risque élevé de propagation (métastases). Les GIST peuvent également survenir dans l'épiploon et le mésentère, et non en association avec un constituant du tractus gastro-intestinal. Les tumeurs présentent comme de grandes masses; certains semblent se développer en association avec des kystes.
Environ 80-85% des GIST sont limités à un seul site au moment du diagnostic. GIST se propagent le plus souvent à des sites au sein de la cavité abdominale et au foie, bien qu'il existe des cas rares qui se sont propagées dans les poumons et les os. GIST rarement propagé aux ganglions lymphatiques.
TUMEUR GASTRO PEDIATRIC-LIKE
Les GIST sont extrêmement rares chez les enfants et les adolescents. Les symptômes et la pathologie des GIST dans ces groupes d'âge est différent de ces tumeurs chez la plupart des adultes. En général, les GIST pédiatriques présents dans l'estomac, affectent les filles plus souvent que les garçons, et ne sont généralement pas associés à des mutations dans le KIT ou PDGFR gènes (type sauvage GIST). En outre, les cas pédiatriques sont plus susceptibles de montrer l'implication des ganglions lymphatiques et plus susceptibles de se propager vers le foie et l'abdomen. Habituellement, ces tumeurs sont plus indolent que GIST adultes.
Dans un premier temps, on a cru que l'âge était un facteur déterminant dans les différences entre les cas de GIST chez les adultes et les enfants. Cependant, certains cas d'adultes atteints de type sauvage GIST partagent les résultats caractéristiques distinctes trouvées dans la plupart des cas pédiatriques. Ainsi, la séparation de ces cas en fonction de l'âge est injustifiée. Collectivement, ces cas sont connus comme sous la désignation générique, GIST pédiatriques-like.
Sont également inclus dans cette catégorie de parapluie sont des cas associés à des syndromes néoplasiques tels que Carney triade (GIST gastriques, paragangliomes et chondromes pulmonaires) et le syndrome de Carney-Stratakis (GIST et paragangliome familial).
Causes
Il n'y a pas d'exposition ou d'une infection qui est connue pour prédisposer à GIST. On sait que la majorité des tumeurs aura des mutations dans le gène KIT et une minorité du gène PDGFR. Il existe des sites communs pour les mutations. Pour le gène KIT, le site le plus commun de mutation se trouve dans l'exon 11, mais peut également impliquer l'exon 9, 13 et 17. Les mutations dans le gène PDGFR implique l'exon 12 ou 18 Exon fait référence à la région d'un gène qui contient le code pour la production de la protéine du gène. Chacune de ces mutations se trouve sur le bras long du chromosome 4 (4q12).
Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, "chromosome 4q12" se réfère à la bande 12 sur le bras long du chromosome 4. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Les recherches actuelles suggèrent que les anomalies de l'ADN (acide désoxyribonucléique), qui est le porteur du code génétique de l'organisme, sont à la base sous-jacente de la transformation maligne cellulaire. Chez les individus atteints d'un cancer, de tumeurs malignes se développent le plus souvent due à des anomalies dans la structure des gènes dans les noyaux des cellules dites "oncogènes" ou "gènes suppresseurs de tumeur." Croissance cellulaire témoin oncogènes; les gènes suppresseurs de tumeur contrôlent la division cellulaire et veiller à ce que les cellules meurent au bon moment. Les gènes KIT et PDGFR sont oncogènes. Des mutations de ces gènes conduisent à une croissance illimitée des cellules cancéreuses. La plupart de ces mutations génétiques sont acquises au cours de la vie, ne se trouvent que dans les cellules cancéreuses, et ne sont pas transmises aux enfants d'un individu affecté.Quelques familles avec des mutations héritées du gène KIT ont été décrits. Ils ont l'apparition précoce de GIST à l'adolescence ou à l'âge adulte. Certaines familles ont modifié la pigmentation de la peau ou la déglutition difficile (dysphagie). Au moins une famille a été décrite par une mutation héréditaire du gène PDGFR. cas héréditaires sont extrêmement rares et sont connus comme GIST familiale.
GIST familiale est censé être hérité comme un trait autosomique dominant. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné.Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Comme indiqué ci-dessus, les GIST de type sauvage ne sont pas des mutations du KIT ou PDGFR gènes. Certains de ces cas ont été liés à des gènes impliqués dans la succinate déshydrogénase (SDH) complexe enzymatique (ie SDHA, SDHB, SDHC ou gènes SDHD).Ces gènes créent (codent) des enzymes impliquées dans la formation de la succinate déshydrogénase. De nombreux patients pédiatriques sont visés à déficiente déshydrogénase succinate parce qu'ils ont de faibles niveaux de cette enzyme.
Des gènes supplémentaires ont été liés à des GIST de type sauvage, y compris BRAF, KRAS et mutations NRAS. De nombreux cas sont également associés à la surexpression de l'insuline-like growth factor 1, bien que l'importance de cette découverte est pas entièrement comprise. Certains cas ont aucune mutation génétique identifiable suggérant que les gènes supplémentaires peuvent causer des GIST.
GIST peuvent également se produire dans le cadre d'un syndrome de prédisposition au cancer plus large, comme le syndrome de Carney-Stratakis (CSS) et la triade de Carney.CSS est un trouble génétique qui est censée être provoquée par des mutations dans les gènes du complexe d'enzyme succinate déshydrogénase. Il est hérité comme un trait autosomique dominant. L'exacte, la cause sous-jacente de Carney triade est inconnue.Les personnes atteintes de neurofibromatose de type 1, une maladie génétique causée par des mutations du gène NF1, sont à un risque plus élevé que la population générale de développer un GIST pédiatrique similaire, qui présente habituellement comme de multiples tumeurs dans l'intestin grêle.
Les GIST sont considérées comme provenant de cellules spécifiques appelées cellules interstitielles de Cajal (ICC) ou les cellules précurseurs indifférenciés qui se développent finalement dans ces cellules. ICCs sont les cellules «stimulateur» du tractus gastro-intestinal et sont essentiels pour la motilité gastro-intestinale adéquate. Ils aident à générer et maintenir une activité rythmique électrique dans le tractus gastro-intestinal, y compris la série de contractions musculaires qui aident à propulser la nourriture à travers le système digestif (péristaltisme).
Les chercheurs ont également découvert que la plupart des GIST sont positifs pour CD117, un marqueur caractéristique ou un antigène présent à la surface des cellules cancéreuses. La découverte de CD117 peut aider dans le diagnostic des GIST et peut être un facteur important dans le développement de nouveaux traitements.
populations touchées
Le patient typique avec un GIST présente dans la cinquième-septième décennie de la vie, certaines études suggérant une prédominance masculine. Les enfants ont également été trouvés pour présenter avec GIST. La maladie chez les enfants peut avoir un cours de temps plus lent. Les cas pédiatriques surviennent plus souvent chez les femmes. Il ne semble pas être un lien vers un fond ethnique particulier. Les individus atteints de GIST familiale généralement ne présentent pas de tumeurs jusqu'au milieu des années 40.
L'incidence exacte et la prévalence des GIST sont inconnus et les estimations varient allant de 9-19 personnes par 1 million dans la population générale. Les GIST sont le sarcome le plus commun du tractus gastro-intestinal, mais sont estimés à seulement .1-3% de tous les cancers gastro-intestinaux.
Troubles en relation
Les léiomyosarcomes du tractus intestinal se posent dans un endroit similaire et peuvent être confondus avec GIST. Léiomyosarcome est une tumeur maligne (cancéreuse), qui provient de cellules musculaires lisses. Il existe essentiellement deux types de muscles dans le corps - volontaire et involontaire. Les muscles lisses sont les muscles involontaires - le cerveau n'a aucun contrôle conscient sur eux. Les muscles lisses réagissent involontairement en réponse à divers stimuli. Par exemple, le muscle lisse qui tapisse les parois du tube digestif provoque des contractions ondulatoires (péristaltisme) qui aident à la digestion et le transport des aliments. Les muscles lisses dans les glandes salivaires provoquent les glandes à gicler la salive dans la bouche en réponse à prendre une bouchée de nourriture. Le muscle lisse dans la peau provoque la chair de poule pour former en réponse au froid. Léiomyosarcome se propage habituellement via la circulation sanguine. Il est très rare de le voir en lymphatics.Depuis le muscle lisse se trouve sur tout le corps, un léiomyosarcome peut former à peu près partout où il y a des vaisseaux sanguins, le cœur, le foie, le pancréas, génito-urinaire et tractus gastro-intestinal, l'espace derrière la cavité abdominale (rétropéritoine), de l'utérus, de la peau. L'utérus est l'endroit le plus commun pour un léiomyosarcome. La plupart des léiomyosarcomes du tube digestif sont maintenant reclassés en GIST. La cause exacte de léiomyosarcome, y compris léiomyosarcome utérin, est inconnue. (Pour plus d'informations sur ces tumeurs, choisissez "léiomyosarcome" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)
Diagnostic
Le diagnostic peut être par biopsie. Certaines tumeurs sont diagnostiquées par endoscopie. L'utilisation d'ultrasons endoscopique des lésions dans l'estomac peut être utile car ces tumeurs peuvent être inférieures à la surface de l'estomac. Si les tumeurs sont plus grandes que 2-3 cm, une biopsie suggérant une lésion bénigne doit être interprétée avec prudence.
La plupart des patients subissent une tomodensitométrie (TDM) pour déterminer l'étendue de la tumeur en cause. Il est très important pour l'image de l'abdomen et du bassin que les sites les plus courants de propagation sont dans la cavité abdominale et le foie. Si les patients se plaignent de douleurs osseuses, une scintigraphie osseuse doit être envisagée, afin de déterminer s'il y a la maladie dans les os. PET scan a été montré pour être un test supplémentaire utile; Cependant, à cette époque, il est pas systématiquement couvert par les compagnies d'assurance.
thérapies standard
Traitement
Les tumeurs qui se limitent à un seul site, sans signes de propagation (localisée) sont traités par l'ablation chirurgicale. Il n'y a aucun avantage clair pour la radiothérapie après la chirurgie pour ce type de sarcome. La chirurgie peut guérir la plupart des patients si la tumeur est complètement enlevée.
Les chimiothérapies standard ne sont pas efficaces pour ce type de sarcome, avec un taux de réponse inférieur à 5%. Mésylate d'imatinib (Gleevec), un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe la trousse ou PDGRF protéines responsables de la croissance tumorale, a été jugée très efficace dans le contrôle des maladies qui se sont propagés. La majorité des patients auront leurs tumeurs diminuer en taille ou stabiliser pendant de nombreux mois. Bien que l'imatinib mesylate a été très efficace pour contrôler la maladie, les patients qui ont une maladie qui a propagé à partir du site initial (maladie métastatique) connaissent rarement la disparition complète de toutes les maladies. En outre, certains individus développent finalement une résistance à l'imatinib mesylate. La chirurgie peut être combiné avec le mesylate d'imatinib pour contrôler la maladie métastatique.
Gleevec, qui est fabriqué par Novartis Pharmaceuticals Corporation, a reçu l'approbation accélérée par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des GIST avancé ou métastatique, en 2002. L'imatinib est un médicament oral qui inhibe la fonction à la fois KIT et PDGFR protéines. Il a été montré une activité significative chez les patients atteints de tumeurs récurrentes.
Une approbation accélérée subséquente a été reçue en 2008 pour un usage adjuvant par les patients atteints de GIST qui ont une résection potentiellement curative (ablation chirurgicale) des tumeurs GIST, mais qui sont à risque accru pour une récidive.Ce programme d'approbation accélérée fourni un accès plus rapide des patients à Gleevec, tandis que les essais cliniques de confirmation ont été menées. En 2008, l'approbation régulière pour l'indication GIST métastatique a également été accordée.
Gleevec a obtenu l'approbation régulière par la FDA en 2012 comme un traitement pour une utilisation chez les patients adultes après l'ablation chirurgicale des tumeurs stromales gastro-intestinales CD117 positives. Il y a une augmentation de la survie globale des patients lorsque le médicament est pris pendant 36 mois plutôt que les 12 standards mois de traitement.
En 2006, un autre inhibiteur de la tyrosine kinase, connu sous le nom de sunitinib malate (Sutent), a été approuvé par la FDA pour le traitement des GIST chez les personnes dont la maladie avait progressé malgré un traitement avec Glivec ou qui ne peuvent pas prendre Gleevec. Sutent semble être particulièrement efficace chez certains individus de type sauvage GIST. Sutent est fabriqué par Pfizer Inc.
En 2013, un troisième type d'inhibiteur de la tyrosine kinase appelée régorafénib (Stivarga®) a été approuvé par la FDA pour le traitement des GIST, en particulier pour les individus atteints de GIST avancés qui ne peuvent pas être traitées chirurgicalement et qui ne répondent plus à d'autres traitements approuvés par la FDA (c.-à Gleevec et Sutent). Régorafénib est un inhibiteur de kinases multiples qui bloque l'activité de plusieurs enzymes qui favorisent la croissance du cancer.
D'autres approches incluent des traitements destinés aux sites d'atteinte hépatique.L’embolisation ou chimioembolisation sont des moyens de réduire l'approvisionnement en sang vers les sites tumoraux dans le foie et peut contrôler la maladie pendant un certain temps. Une autre approche appelée ablation par radiofréquence utilise un rayonnement localisé; cela résout le problème des effets secondaires du traitement de la totalité du foie par un rayonnement, tel qu'il est normalement le foie est très sensible aux rayonnements.
thérapies Investigational
Les inhibiteurs de tyrosine kinase supplémentaires sont à l'étude pour les individus atteints de GIST dont sorafenib, dasatinib, motesanib, nilotinib, masitinib et crenolanib. Ces médicaments diffèrent dans leur capacité à inhiber une ou plusieurs tyrosine kinases.Un inhibiteur connu dabrafenib qui agit contre la protéine de la protéine B-Raf a démontré une activité antitumorale prolongée chez un individu souffrant de GIST associée à une mutation du gène BRAF. Plus de recherche est nécessaire pour déterminer l'innocuité à long terme et de l'efficacité de ces médicaments et si elles ont un rôle dans le traitement des personnes atteintes de GIST.
GIST qui ne sont pas associés à des mutations du KIT ou PDGFR gènes (ie de type sauvage ou GIST pédiatriques-like) ne répondent pas efficacement à un traitement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que Gleevec ou Sutent. Les chercheurs étudient d'autres moyens de traitement pour trouver des traitements efficaces pour ces types de GIST.
