Syndrome périodique associé au récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale
Synonymes de syndrome syndrome périodique associé au récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale
• la fièvre périodique autosomique dominante avec amylose
• autosomique dominante bénigne de la fièvre périodique familiale
• hibernian fièvre familiale
• TNF receptor-associated syndrome périodique
• TRAPS
Discussion générale
Le syndrome périodique associé au récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale) est une maladie génétique multisystémique rare caractérisée par des épisodes ou des attaques de fièvre associée à des symptômes supplémentaires, y compris des douleurs musculaires (myalgies), des douleurs abdominales, des maux de tête et des éruptions cutanées inexpliquées périodiques. Les symptômes spécifiques peuvent varier considérablement d'une personne à une autre. La durée des épisodes caractéristiques peut également varier, d'une durée allant de quelques jours à une semaine à plus d'un mois. Le début est habituellement pendant l'enfance ou l'enfance. PIEGE est causée par des mutations du facteur de nécrose tumorale-1 récepteur (TNFRSF1A) gène qui code pour le récepteur de 55 kDa pour le TNF.
Signes et symptômes
Les symptômes spécifiques associés à TRAPS varient d'une personne à l'autre. Presque toutes les personnes touchées vont développer des épisodes récurrents de haute qualité de la fièvre, la douleur et l'inflammation. Cependant, certaines personnes ne peuvent développer une fièvre ou seulement de la fièvre et des douleurs abdominales.La durée des épisodes varie, mais ils durent généralement plus d'une semaine. Certaines personnes peuvent éprouver une inflammation constante.
Les épisodes fébriles caractéristiques peuvent également être accompagnés par des frissons, des douleurs abdominales, des maux de tête, douleurs articulaires (arthralgies), douleurs thoraciques et des douleurs musculaires (myalgies), rigidité et d'étanchéité. La douleur abdominale peut être associée à des nausées, des vomissements et de la diarrhée ou la constipation. La douleur thoracique est causée par une inflammation du revêtement mince (plèvre) qui tapisse les poumons (pleurésie). Dans certains cas, la douleur musculaire est sévère.
La douleur musculaire peut être associée à des lésions de la peau, particulièrement tendre, chaude, rougeâtre (érythémateuses), plaques en relief. Les lésions cutanées se développent au cours d'un épisode fébrile et ils se déplacent en direction de l'extrémité proximale des sites distaux du corps. Les lésions cutanées peuvent durer de quelques jours à trois semaines. Les lésions cutanées associées à TRAPS commencent habituellement sous forme de minuscules bosses (macules ou papules) qui se propagent et se réunissent pour former de plus grandes lésions (plaques).
Lorsque la douleur musculaire (myaligia) sous-tend des lésions cutanées, il se déplace également (migre) après des lésions cutanées. Comme la douleur musculaire progresse, différentes articulations et groupes musculaires sont impliqués. Bien que la douleur articulaire se produit, l'arthrite se développe rarement.
Les personnes atteintes de TRAPS peuvent également développer une inflammation douloureuse des membranes délicates qui tapissent l'intérieur des paupières (conjonctivite). Cela peut se produire avec ou sans gonflement des paupières (œdème périorbitaire). D'autres symptômes qui ont été rapportés chez les hommes avec TRAPS comprennent la douleur testiculaire et un taux plus élevé de hernie inguinale que l'on trouve dans la population générale. hernie inguinale est une condition dans laquelle une partie de l'intestin fait saillie à travers une déchirure dans la paroi abdominale inférieure.
Une complication grave qui se produit dans environ 10-15 pour cent des cas de TRAPS est amylose, une condition dans laquelle spécialisés protéines appelées amyloïdes accumulent anormalement dans divers tissus et organes du corps. Par exemple, l'amyloïde peut accumuler dans les reins, d'altérer la fonction rénale et potentiellement causer des complications potentiellement mortelles telles que l'insuffisance rénale. Bien que les reins sont plus souvent touchés, de nombreux autres organes peuvent potentiellement participer.
Causes
TRAPS peuvent se produire de façon aléatoire en raison d'une modification génétique spontanée (ie, nouvelle mutation) ou il peut être hérité comme un trait autosomique dominant (une mutation qui est reçu soit du père ou de la mère).
les troubles génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un des parents, ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) dans l'individu concerné. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à la progéniture est de 50 pour cent pour chaque grossesse quel que soit le sexe de l'enfant résultant.
Le gène de TNFRSF1A est situé sur le bras court (p) du chromosome 12 (12p13.2). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque individu. les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Des paires de chromosomes humains sont numérotés de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un X et un chromosome Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné «p» et un long bras désigné "q". Chromosomes sont d'autres sous-divisés en plusieurs groupes qui sont numérotés. Par exemple, «chromosome 12p13.2» se réfère à la bande 13,2 sur le bras court du chromosome 12. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes qui sont présents sur chaque chromosome.
Le gène TNFRSF1A contient des instructions pour la création (encodage) une protéine spécialisée connue sous le nom de facteur de nécrose tumorale receptor-1 (TNFR1, p55, CD120a). TNFR1 se trouve sur la surface de la plupart des cellules du corps et sert de récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF). Le TNF est une protéine qui aide à défendre le corps contre les infections et les substances étrangères. Plus précisément le TNF stimule la réponse inflammatoire de l'organisme à une infection. TNFR1 peut recevoir et envoyer des signaux qui déclenchent une réponse inflammatoire dans le corps. Ces signaux peuvent être désactivés lorsque le récepteur du TNF se détache de la surface de la cellule (un processus normal appelé «délestage»). Les récepteurs lâches absorbent l'excès de TNF avant qu'il atteigne les cellules, empêchant ainsi la signalisation de la réponse inflammatoire du corps. Mutations du résultat du gène TRNFSF1A dans TNFR1 défectueux qui ne peut pas effectuer correctement ses fonctions normales. TRNF1 défectueux permet de signalisation du TNF non contrôlée, ce qui provoque une réponse inflammatoire excessive par le corps. Le processus exact par lequel défectueux résultats TRNF1 dans TRAPS est sous enquête.
Les épisodes caractéristiques de TRAPS peuvent être déclenchées ou aggravées en raison du stress, un traumatisme mineur et l'exercice. Toutefois, aucun déclencheur spécifique est nécessaire pour le développement d'épisodes.
populations touchées
TRAPS a été décrite la première fois dans la littérature médicale en 1982 dans une grande famille irlandaise et initialement appelées fièvre Hibernian familiale. Le nom a été changé plus tard lorsque de nombreuses personnes d'autres groupes ethniques ont été identifiés pour avoir des mutations dans le même gène, à savoir TNFRSF1A. TRAPS a été rapportée chez des individus de nombreux groupes ethniques différents, bien que de nombreux patients initialement rapportés étaient d'origine écossaise et irlandaise.L'incidence exacte de la maladie est inconnue, mais il y a quelques centaines de cas rapportés dans la littérature. TRAPS est une maladie rare qui est souvent non diagnostiquée ou mal diagnostiqué ce qui rend difficile de déterminer la fréquence réelle de la maladie dans la population générale.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à celles des pièges. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.
Les syndromes auto-inflammatoires sont un groupe de troubles caractérisés par des épisodes récurrents d'inflammation due à une anomalie du système immunitaire inné.Les patients souffrant de troubles auto-inflammatoires présents avec des épisodes chroniques et récurrentes de l'inflammation systémique qui sont médiées par les cellules de l'immunité innée. L'apparition de l'inflammation est souvent pendant l'enfance, parfois dès la période néonatale. Les symptômes comprennent souvent des fièvres récurrentes, divers types d'éruptions cutanées, des douleurs abdominales, douleurs articulaires, douleur osseuse, le système nerveux (CNS) inflammation centrale et d'autres constatations caractéristiques associées à l'inflammation systémique chronique.
Les maladies auto-inflammatoires sont hérités dans un autosomique récessive (deux mutations sont reçues, l'autre du père et la seconde de la mère) ou autosomique dominante mode (mutation qui est reçu soit du père ou de la mère), mais il y a beaucoup nombre de cas sporadiques. maladies héréditaires récessives incluent le syndrome de hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le déficit de l'antagoniste de l'IL-1-récepteur (DIRA), entérocolite apparition précoce (IBD), la carence de l'interleukine-36 antagoniste du récepteur (DITRA), et maladies liées à l'immunoproteasome (BOUGIE, JMP, syndrome auto-inflammatoire japonais).
Les maladies auto-inflammatoires Dominantly héréditaires comprennent les syndromes périodiques cryoprin-associé (syndrome familial auto-inflammatoire froid, NOMID / CINCA, et le syndrome de Muckle-Wells), l'arthrite purulente, pyoderma gangrenosum, et le syndrome de l'acné (PAPA), familial syndrome auto-inflammatoire froid 2 (Guadeloupe fièvre ), et le syndrome de Blau. (syndrome Hyper IgD (HIDS) est une maladie génétique inflammatoire rare caractérisée par des épisodes périodiques de fièvre associée à des symptômes supplémentaires, y compris des douleurs articulaires (arthralgies), des éruptions cutanées et des douleurs abdominales. La plupart des épisodes depuis plusieurs jours et se produisent périodiquement tout au long de la vie. La fréquence des épisodes et leur gravité varient considérablement d'un cas à. HIDS est associé d'une diminution de l'enzyme mévalonate kinase (MVK) activité. Bien que de nombreux facteurs peuvent déclencher un épisode caractéristique HIDS (par exemple, les infections mineures), la plupart des épisodes se produisent sans événement déclencheur distinct. HIDS est hérité comme un trait récessif autosomique et se trouve généralement chez les patients d'ascendance européenne du Nord.
la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie auto-inflammatoire le plus fréquent caractérisé par des crises récurrentes de la fièvre et l'inflammation aiguë des membranes qui tapissent la cavité abdominale (péritonite) et / ou les poumons (pleurésie); la douleur et l'enflure des articulations (arthrite); et / ou le cœur (péricardite) et, dans certains cas, des éruptions cutanées affectant les parties inférieures des extrémités. En outre, de nombreuses personnes atteintes peuvent développer une complication grave connue sous le nom amyloïdose, qui se caractérise par une accumulation anormale de sérum amyloïde A (SAA) dans diverses parties du corps. Si amyloïde accumule dans les reins (amylose rénale), il peut altérer la fonction rénale, qui peut potentiellement entraîner des complications mortelles. FMF est une maladie très courante dans de nombreuses populations méditerranéennes telles que séfarades Juifs, Arabes, Arméniens, Turcs et les Italiens. FMF est hérité comme un trait récessif autosomique. Le gène responsable sur le bras court du chromosome 16 a été identifié (clone) en 1997.
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS), est l'un des cryopyrine associée syndromes périodiques (CAPS) causées par des mutations dans le gène NLRP3 / CIAS1. Ces syndromes sont caractérisés par de la fièvre, des éruptions cutanées et des douleurs articulaires. Les personnes atteintes de MWS ont souvent de la fièvre épisodique, des frissons et des douleurs articulaires. Parfois, ces symptômes sont exacerbés par le froid semblable à la condition liée à un syndrome auto-inflammatoire familial au froid, mais peuvent également être déclenchées par d'autres stimuli. Dans la plupart des cas, les patients atteints du syndrome de Muckle-Wells développent une perte progressive de l'audition. Dans certains cas, MWS amyloïdose se développe plus tard dans la vie, une maladie dans laquelle une accumulation anormale de la protéine amyloïde se produit dans les tissus et les organes d'un patient. L'accumulation de amyloïde dans les résultats des reins en dommages et souvent une insuffisance rénale non traitée.
Le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS), un autre des CAPS, est également connu comme l'urticaire familiale au froid. Il est un trouble héréditaire rare, inflammatoire caractérisée par des épisodes intermittents d'éruptions cutanées, de la fièvre, des douleurs articulaires et d'autres signes / symptômes de l'inflammation systémique déclenchée par l'exposition au froid. Le début de la FCAS se produit pendant la petite enfance et la petite enfance et persiste pendant toute la vie du patient. Comme dans d'autres CAPS, l'amylose peut rarement se développer plus tard dans la vie chez les patients FCAS.
Les maladies néonatales multisystémique inflammatoire (NOMID), la forme la plus sévère des CAPS, est également connu comme articulaire, neurologique, cutané chronique infantile (CINCA) syndrome. Il est une maladie rare, congénitale, systémique, inflammatoire distingué par de la fièvre, des éruptions cutanées, les maladies articulaires et les maladies du système nerveux central. La caractéristique de NOMID est survenue au cours de l'enfance ou de la petite enfance.
Le syndrome auto-inflammatoire familial au froid 2 (fièvre Guadeloupe), est une maladie rare similaire à MWS et FCAS. Elle est causée par des mutations héritées dominante dans le gène NLRP12. Les patients présentent des fièvres épisodiques d'une semaine déclenchée par l'exposition au froid et associés à arthralgie, myalgie, et d'autres symptômes constitutionnels. Deux membres affectés d'une même famille ont eu une perte auditive neurosensorielle. Les manifestations cliniques sont généralement évitées en évitant l'exposition au froid.
PAPA (arthrite purulente, pyoderma gangrenosum et l'acné) syndrome est une maladie auto-inflammatoire autosomique dominante rare résultant de mutations dans le gène PSTPIP1 / CD2BP1 sur le chromosome 15q. Les symptômes commencent généralement à la puberté précoce et comprennent poussées douloureuses de l'arthrite stérile récurrente avec la participation de la peau variable qui peut présenter comme ulcérations, pyoderma gangrenosum, ou de l'acné kystique sévère.
DIRA et DITRA sont décrits récemment les maladies auto-inflammatoires héréditaires récessives liées à l'activation de la voie de l'IL-1. DIRA, un acronyme pour le déficit de l'interleukine 1 (IL-1) antagoniste des récepteurs, les patients présente dans la période néonatale avec un "pustuleuse" éruption cutanée sévère, pathergie de la peau, et lessions osseuses ostéolytiques. DITRA, un acronyme pour le déficit de l'antagoniste de l'IL-36R (IL-36Ra), les patients présentent des psoriasis pustuleux généralisé.
Des mutations dans PSMB8, codant pour la sous-unité ß5i du immunoproteasome (un complexe qui dégrade les protéines dans les cellules immunitaires), ont été récemment montré pour causer des syndromes héréditaires récessives présentant diversement avec fièvre, panniculite, lipodystrophie, et la mort prématurée. Un tel trouble a été notée dermatose neutrophile atypique chronique avec lipodystrophie et de la température élevée (BOUGIE). Les options de traitement pour les patients atteints de BOUGIE sont très limitées.
Diagnostic
Un diagnostic d'un TRAPS est faite sur la base d'une évaluation clinique approfondie, l'identification des symptômes caractéristiques (par exemple, une durée longue des épisodes de fièvre), et des tests sanguins pour les marqueurs inflammatoires. Un diagnostic de PIEGE est généralement confirmée par un test génétique moléculaire, ce qui permet d'identifier des mutations dans le gène de TNFRSF1A. Le conseil génétique est fortement recommandé dans les familles avec TRAPS.
thérapies standard
Traitement
La thérapie avec des doses élevées de corticostéroïdes (par exemple, prednisone) est souvent couronnée de succès dans le traitement des épisodes caractéristiques de TRAPS. Cependant, l'efficacité de ce médicament diminue souvent au fil du temps et un traitement prolongé par fortes doses de prednisone peut causer des effets secondaires graves. médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être bénéfiques dans le traitement de la fièvre, mais ne sont pas efficaces contre d'autres symptômes de TRAPS. Ni les corticostéroïdes ni AINS réduit la fréquence des crises.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles.Autre traitement est symptomatique.
thérapies Investigational
Basé sur le mécanisme des maladies d'un médicament appelé étanercept a été introduit pour le traitement des personnes atteintes de TRAPS. Étanercept se lie au récepteur 1 du TNF et agit pour inhiber les actions du facteur de nécrose tumorale (TNF). Les premiers résultats ont montré une amélioration significative des symptômes chez environ 75% des personnes touchées. Les chercheurs du NIH ont mené une petite étude clinique pour déterminer le résultat à long terme du traitement par étanercept pendant 10 ans la période de suivi. Étanercept était efficace pour réduire les symptômes et les niveaux de marqueurs inflammatoires de TRAPS sériques mais n'a pas normaliser complètement les symptômes. De nombreux patients ont une mauvaise observance des étanercept, toutefois continuer à recevoir étanercept fournit un certain soulagement des symptômes tels que la diminution de la durée de l'attaque, et la gravité et la fréquence des symptômes.
Les médicaments supplémentaires ont également révélé prometteur que les thérapies pour les personnes ayant TRAPS, y compris les produits biologiques tels que l'anakinra et le tacrolimus. Comme avec l'étanercept, ces médicaments doivent faire l'objet d'essais cliniques de grande envergure afin de déterminer leur innocuité et l'efficacité à long terme dans le traitement des personnes avec TRAPS.
